Immunité: les scientifiques chinois ont révélé que le ciblage du métabolisme du cholestérol dans les macrophages peut éliminer les infections virales

Des preuves récentes suggèrent un lien entre le métabolisme du cholestérol et l'immunité innée. Après l'infection virale, les macrophages ont montré une diminution de la synthèse du cholestérol et une expression accrue des gènes antiviraux, dont l'IFN-I. L'IFN-1 peut induire l'accumulation de 25 hydroxycholestérol, ce qui empêchera l'invasion du virus. Cependant, il n'est pas clair si d'autres métabolites ou enzymes liés au cholestérol régulent l'immunité innée.

Dans une nouvelle étude, Wang Hongyan, un groupe de recherche du centre d'excellence et d'innovation en sciences moléculaires cellulaires, l'Institut de biochimie et de biologie cellulaire, l'Académie chinoise des sciences, et Wei bin, professeur à l'Université de Shanghai, ont travaillé ensemble pour dépister l'apparente les niveaux d'une variété d'enzymes régulant le métabolisme du cholestérol afin de mieux comprendre comment les métabolites du cholestérol sont résistants aux infections virales. Les résultats de recherche connexes ont été récemment publiés dans le Journal of immunology. Le titre de l'article est "ciblant les intégrations de réduction du 7-déshydrocholestérol, le métabolisme du cholestérol et l'activation de l'IRF3 pour atteindre l'infection".

Immunité, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Afin de trouver les enzymes impliquées dans l'infection antivirale ou les métabolites naturels du cholestérol correspondants, les chercheurs ont examiné les gènes exprimés différentiellement dans le tissu hépatique des patients infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) et des souris infectées par le virus de la stomatite vésiculeuse (VSV).

La 7-déhydrocholestérol réductase (DHCR7) est une enzyme qui convertit le 7-déhydrocholestérol (7-DHC) en cholestérol. Les patients atteints de mutations DHCR7 ont des troubles mentaux. Cependant, le rôle de DHCR7 dans l'immunité innée n'est pas clair. Cette nouvelle étude montre que le knockout du gène DHCR7 ou du traitement inhibiteur de DHCR7 peut favoriser l'activation de l'IRF3 et la production d'interféron I (IFN β), de manière à éliminer plusieurs virus in vivo ou in vitro.

Fait intéressant, le tamoxifène, un médicament de chimiothérapie utilisé pour traiter le cancer du sein, a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) pour inhiber l'activité enzymatique de DHCR7.

La nouvelle étude a également révélé que le traitement au tamoxifène inhibait l'infection par le VSV et le virus Zika au niveau cellulaire, ce qui suggère que le tamoxifène pourrait être utilisé comme médicament anti-infectieux. La concentration sérique de 7-DHC de souris traitées avec AY9944, un inhibiteur de DHCR7, a augmenté de manière significative, ce qui a favorisé la phosphorylation d'IRF3 et la production d'IFN β dans les macrophages, protégeant ainsi les souris de la dose létale de virus de la grippe VSV ou H1N1.

De plus, la nouvelle étude a révélé que l'infection par le virus augmentait l'expression d'Akt3, tandis que le traitement au 7-DHC activait davantage Akt3. Akt3 se lie directement à IRF3 et induit une phosphorylation d'IRF3 au site ser385 d'IRF3. De plus, tbk1 induit la phosphorylation d'IRF3 au site ser386 d'IRF3, afin de réaliser la dimérisation et l'activation complète d'IRF3.

Au total, cette nouvelle étude montre que les produits intermédiaires du métabolisme du cholestérol, les inhibiteurs 7-DHC et DHCR7, peuvent favoriser la production d'ifn-1 et la réponse antivirale en activant Akt3 et IRF3. Ces résultats pourraient contribuer au développement de nouveaux médicaments pour le traitement des infections virales. La nouvelle étude offre également de nouvelles perspectives sur la façon dont le métabolisme du cholestérol régule l'immunité innée.

Référence:

1. Jun Xiao et al, Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductase Integrates Cholesterol Metabolism and IRF3 Activation to Eliminate Infection, Immunity (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2. Cibler le métabolisme du cholestérol dans les macrophages pour éliminer l'infection virale https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html