Eprenetapopt+azacitidine est mieux que l’azacitidine dans le traitement du syndrome myélodysplastique mutant TP53 (MDS)!

Aprea Therapeutics est une société biopharmaceutique dont le siège social est situé à Boston, aux États-Unis, en mettant l’accent sur le développement et la commercialisation de thérapies novatrices contre le cancer qui peuvent réactiver la protéine suppressrice tumorale p53. Récemment, la société a annoncé les principaux résultats d’un essai clinique de phase 3, qui évalue eprenetapopt (APR-246) combiné avec l’azacitidine (AZA) et la monothérapie AZA dans le traitement du syndrome myélodysplastique mutant TP53 (MDS). Efficacité et innocuité.

eprenetapopt (APR-246, également connu sous le nom prima-1MET) est une petite molécule qui a été montré pour restaurer mutant et inactivé protéine p53 à la conformation et la fonction de type sauvage p53, le réactiver, et induire des cellules cancéreuses humaines de la mort cellulaire programmée.

Les résultats annoncés cette fois-ci ont montré que l’essai n’a pas atteint le critère d’évaluation principal du taux de réponse complet (CR) : au seuil de données, par rapport au groupe AZA, le CR du groupe eprenetapopt+AZA était plus élevé, mais il n’a pas atteint une signification statistique. Parmi les 154 personnes qui avaient l’intention de traiter (ITT), le CR du groupe eprenetapopt+AZA était de 33,3 % (IC à 95 %: 23,1 % à 44,9 %) et le groupe AZA était de 22,4 % (IC à 95 %: 13,6 %-33,4 %) ( p=0,13).

Au moment du seuil de données, bien que l’analyse de certains critères d’évaluation secondaires (taux de réponse objectif [ORR] et durée de la réponse [DOR]) semblait bénéfique pour le groupe eprenetapopt+AZA, il n’y avait pas de différence statistiquement significative. La survie globale des deux groupes (OS) La médiane est similaire. D’autres patients qui n’ont pas atteint la CR dans l’étude reçoivent toujours un traitement, et les données seront analysées à un moment prédéseignit à l’avenir spécifié dans le plan d’analyse statistique. La combinaison de l’eprenetapopt et de l’AZA a été bien tolérée, et le profil d’événement défavorable était semblable à l’essai clinique précédent de phase 2. À mesure que le temps de suivi du patient augmente, l’analyse de suivi des données de l’essai (y compris les critères d’évaluation secondaires) sera effectuée. La société prévoit de publier ces données lors de futures conférences scientifiques.

Le Dr Eyal Attar, médecin-chef d’Aprea, a déclaré : « Bien que nous sommes déçus que les résultats de haut niveau n’aient pas atteint une signification statistique, nous croyons toujours que l’eprenetapopt peut fournir des avantages cliniques aux patients atteints de malignités mutantes TP53. À mesure que les données continueront de mûrir, nous continuerons d’analyser les données et de suivre les patients qui suivent encore un traitement de recherche. Nos autres essais cliniques continuent de progresser et nous demeurons déterminés à mettre en œuvre notre plan de développement clinique.

Structure moléculaire APR-426 (source d’image : selleck.cn)

MDS est une tumeur maligne des cellules souches hématopoïétiques. La moelle osseuse ne peut pas produire un nombre suffisant de cellules sanguines saines. Environ 30-40% de patients présentant MDS progresseront à la leucémie myéloïde aiguë (LAM), et des mutations dans la protéine suppresseur de tumeur p53 sont censés mener directement à la progression de la maladie et au pronostic pauvre global.

Eprenetapopt combiné avec l’azacitidine a montré une forte efficacité dans le traitement des patients mutants TP53 MDS et AML. Les données de l’étude de phase 2 publiées lors de la 25e conférence de la Société européenne d’hématologie (EHA) qui s’est tenue en juin 2020 ont montré que : chez les patients atteints de SMD, le taux de réponse global (ORR) est de 75 % et le taux de réponse complet (CR) est de 57 %; Chez les patients atteints de LAM, l’ORR était de 78 % et le CR de 33 %. La survie globale médiane (OS) était de 12,1 mois, et le système d’exploitation médian pour les patients qui ont reçu au moins 3 cycles de traitement était de 13,7 mois.

Le gène suppresseur de tumeur p53 est le gène mutant le plus commun dans les tumeurs humaines, représentant environ 50% des tumeurs humaines. Ces mutations sont habituellement associées à la résistance aux médicaments anticancéreux et à une mauvaise survie globale, et représentent un besoin médical majeur non satisfait dans le traitement du cancer.

l’eprenetapopt (APR-246, également connu sous le nom de PRIMA-1MET) est une petite molécule qui peut restaurer l’activité du p53 mutant et induire l’apoptose. eprenetapopt est un prodrug qui peut être converti en quinuclidinone composé actif de méthylène (MQ), qui est un récepteur de Michael qui se lie au p53 mutant par cystéine et restaure la conformation et la fonction de type sauvage p53. eprenetapopt a été montré pour réactiver la protéine mutante et inactivée p53, induisant ainsi la mort programmée des cellules cancéreuses humaines.

eprenetapopt a été observé dans une variété de cancers solides et de cancers du sang dans l’activité antitumorale préclinique, y compris le syndrome myélodysplastique (MDS), la leucémie myéloïde aiguë (LAM) et le cancer de l’ovaire. En outre, l’eprenetapopt a été observé pour avoir un effet synergique fort avec les drogues anticancéreuse traditionnelles (telles que la chimiothérapie) aussi bien qu’avec de nouveaux médicaments anticancéreux mécanisme-basés et inhibiteurs de point de contrôle d’immuno-oncologie. En plus des essais précliniques, un projet clinique de phase 1/2 a été achevé, confirmant que l’eprenetapopt a une bonne sécurité, une réponse clinique biologique et confirmée dans les malignités hématologiques et les tumeurs solides avec mutation du gène TP53. L’essai clinique clé de phase 3 de l’eprenetapopt combiné avec AZA pour le traitement de première ligne du SMD mutant TP53 a été achevé, et d’autres essais cliniques pour le traitement des malignités hématologiques et des tumeurs solides sont en cours.

Auparavant, la FDA des États-Unis a accordé la désignation de médicament révolutionnaire eprenetapopt (BTD), la désignation de médicament orphelin (ODD), et la désignation accélérée (FTD) pour le traitement du SMD. En outre, la FDA a également accordé la désignation eprenetapopt fast track (FTD) pour le traitement de la LAM; l’Agence européenne des médicaments (EMA) a également accordé à eprenetapopt la désignation de médicament orphelin pour le traitement du SMD, de la LAM et du cancer de l’ovaire.

En plus de l’eprenetapopt, Aprea a également un médicament, APR-548, qui est une nouvelle génération de petite molécule p53 réactivateur, qui présente une biodisponibilité orale élevée dans les lignées de cellules cancéreuses mutantes TP53 et a augmenté l’efficacité par rapport à eprenetapopt Il est efficace et a montré l’inhibition de la croissance tumorale in vivo après administration orale aux souris tumorales. L’essai clinique de phase 1 de l’APR-548 devrait commencer au premier trimestre de 2021.