Pralsetinib de CStone dans le traitement des patients chinois atteints d’un cancer du poumon avancé positif à la fusion RET : taux de rémission total de 57 %!

CStone Pharmaceuticals a récemment annoncé la recherche clé de l’inhibiteur ret pralsetinib dans la phase mondiale I / II ARROW à la 21e Conférence mondiale sur le cancer du poumon (WCLC) conférence en ligne en 2020 organisée par l’Association internationale pour la recherche sur le cancer du poumon. Résultats de l’étude des patients chinois en Chine. Les résultats montrent que le pralsetinib a une activité anti-tumorale clinique supérieure et durable et est bien toléré et sans danger chez les patients chinois atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules non à petites cellules (NSCLC) positif à la fusion avancée qui ont déjà reçu une chimiothérapie à base de platine.

pralsetinib est un inhibiteur puissant et sélectif du RET développé par Blueprint Medicines, un partenaire de CStone Pharmaceuticals. En juin 2018, CStone Pharmaceuticals et Blueprint Medicines ont conclu un accord exclusif de coopération et de licence pour obtenir les droits exclusifs de développement et de commercialisation du pralsetinib en Grande Chine, y compris la Chine continentale, Hong Kong, Macao et Taiwan.

Il convient de mentionner qu’en juillet 2020, Roche et Blueprint Medicines ont signé un accord de licence et de coopération, obtenant le droit exclusif de développer et de commercialiser le pralsetinib inhibiteur oral du RET en dehors des États-Unis (à l’exclusion de la Grande Chine). Aux États-Unis, Genentech, filiale de Roche, a obtenu à parts égales les droits de commercialisation conjointe du pralsetinib et les bénéfices partagés.

pralsetinib est un inhibiteur oral, une fois par jour, puissant et très sélectif ret, avec le nom commercial Gavreto. À l’heure actuelle, le médicament a été approuvé par la FDA des États-Unis pour le traitement de : (1) les patients adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules métastatique à fusion RET confirmé par la méthode de détection approuvée par la FDA; (2) 12 ans et plus qui ont besoin d’un traitement systémique Adultes et enfants atteints d’un cancer médullaire médullaire muté ret avancé ou métastatique; (3) Adultes et enfants atteints d’un cancer de la thyroïde ret fusion-positif avancé ou métastatique qui nécessite un traitement systémique et est réfractaire à la radioiodine (le cas échéant). pralsetinib n’a pas été approuvé pour d’autres indications aux États-Unis, et ni la Chine ni les organismes de réglementation médicale dans d’autres régions n’ont pris de décision d’approbation sur toute indication de pralsetinib.

L’étude ARROW (NCT03037385) est une étude clinique mondiale de phase I/II pour évaluer l’innocuité du pralsetinib chez les patients atteints de NSCLC fusion-positif RET, de carcinome médullaire mutant RET (MTC) et d’autres tumeurs solides avancées avec fusion RET, tolérabilité et efficacité. Les données montrent que le pralsetinib a l’activité anti-tumorale étendue et durable dans une série de tumeurs solides avancées de variante de RET (y compris NSCLC fusion-positif de RET).

Les résultats rapportés à la réunion ont prouvé que pour les patients chinois présentant le NSCLC fusion-positif de RET qui avaient précédemment reçu la chimiothérapie platine-basée dans l’étude d’ARROW, l’efficacité et l’innocuité du pralsetinib (mg 400 une fois par jour) étaient compatibles aux données précédemment rapportées sur des patients mondiaux. C’est la première fois que le pralsetinib est utilisé pour traiter les patients chinois atteints de NSCLC fusion-positif RET qui ont déjà reçu une chimiothérapie contenant du platine.

À la date limite des données (22 mai 2020), un total de 37 patients atteints d’un NSCLC fusion-positif ret avancé provenant de 10 centres de recherche chinois ont été inclus dans l’étude arrow mondiale et ont reçu une dose de départ de 400 mg (une fois par jour) de traitement au pralsetinib. Tous les patients ont reçu au moins un régime de chimiothérapie à base de platine, environ la moitié (49 %) des patients avaient reçu >=3 régimes de traitement de système, et 32% des patients ont reçu >=3 régimes de chimiothérapie. La rémission de tumeur a été évaluée par l’examen indépendant aveuglé de centre (BICR) utilisant des « critères solides d’évaluation de réponse de tumeur » (RECIST) version 1.1.

Efficacité : le pralsetinib montre une forte activité clinique sur le NSCLC fusion-positif RET après chimiothérapie contenant du platine : (1) Parmi les 32 patients présentant des lésions évaluables à la ligne de base déterminées par BICR, le taux de réponse objectif confirmé (ORR) était de 56 % (IC à 95 % : 38-74 %), y compris 1 rémission complète et 17 rémission partielle (PR). En outre, il y a 2 PR à confirmer. Le taux de contrôle de la maladie (DCR) était de 97%, dont 1 cas n’était pas évaluable. (2) Parmi 18 patients présentant la remise confirmée, le temps médian à la première remise était 1.9 mois. (3) À la date limite des données, 89 % (16/18) des patients confirmés en rémission reçoivent toujours un traitement. (4) La durée médiane de la réponse (DOR) n’a pas été atteinte, et le taux de DOR de 6 mois était de 83%. (5) Quel que soit le génotype de fusion RET, il y a rémission.

Sécurité : le pralsetinib est bien toléré et sa sécurité est contrôlable. Dans l’étude, le pralsetinib était bien toléré, et il n’y avait aucun arrêt de traitement ou décès provoqué par des événements défavorables liés au pralsetinib.

La structure moléculaire du pralsetinib (source d’image : aobious.com)

Les fusions et mutations activées par ret sont des moteurs clés de la maladie pour de nombreux types de cancer, y compris le NSCLC et le MTC. La fusion de RET implique environ 1-2% de patients de NSCLC et environ 10-20% de patients présentant le carcinome papillaire thyroïde (PTC), alors que les mutations de RET impliquent environ 90% de patients présentant le MTC avancé. En outre, des changements de RET de basse fréquence ont également été observés dans le cancer côlorectal, le cancer du sein, le cancer pancréatique et d’autres cancers, et la fusion de RET a également été observée dans les patients présentant le NSCLC pharmacorésistant et EGFR-muté.

pralsetinib a été conçu par l’équipe de recherche de Blueprint Medicines sur la base de sa bibliothèque de composés propriétaires. Dans les études précliniques, le pralsetinib a toujours montré des titers sous-nanomolaires contre les fusions de gènes RET les plus courantes, activant les mutations et les mutations de résistance aux médicaments. En outre, la sélectivité du pralsetinib pour RET est sensiblement améliorée par rapport aux inhibiteurs approuvés de multi-kinase. Parmi eux, l’efficacité du pralsetinib est plus de 90 fois supérieure à celle de VEGFR2. En inhibant les mutations primaires et secondaires, on s’attend à ce que le pralsetinib surmonte et empêche l’occurrence de la résistance clinique de drogue. On s’attend à ce que cette méthode de traitement réalise la remise clinique à long terme dans les patients présentant différentes variantes de RET, et a la bonne sécurité.

Il convient de mentionner qu’Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) est le premier inhibiteur ret approuvé. Le médicament a été développé par Loxo Oncology, une société d’oncologie sous Eli Lilly et a été approuvé par la FDA des États-Unis en mai 2020. Il est utilisé pour traiter les patients atteints de 3 types de tumeurs avec des altérations génétiques (mutations ou fusions) dans le gène RET: cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), cancer médullaire de la thyroïde (MTC), d’autres types de cancer de la thyroïde.

En termes de médicaments, Retevmo est pris par voie orale deux fois par jour, avec ou sans nourriture. Retevmo est le premier médicament thérapeutique approuvé spécifiquement pour les patients atteints de cancer porteurs de changements génétiques RET. Le médicament convient au traitement de : (1) les patients adultes atteints de NSCLC avancé ou métastatique; (2) Les patients atteints de MTC avancé ou métastatique qui ont ≥ 12 ans et qui ont besoin d’un traitement systémique; (3) Ont ≥12 ans et nécessitent un traitement systémique et sont des patients radioactifs atteints d’un cancer de la thyroïde positif à la fusion RET avancé qui ont cessé de répondre à la thérapie par iode ou qui ne conviennent pas à la thérapie radioactive à l’iode. Il est particulièrement intéressant de mentionner que jusqu’à 50% des patients ret fusion-positif NSCLC peuvent avoir des métastases cérébrales tumorales. Parmi les patients présentant des métastases cérébrales de base, Retevmo a montré un effet fort, avec la rémission intracrânienne (CNS-ORR) aussi haut que 91% (n =10/11).