La FDA américaine approuve l'inhibiteur de STAMP Scemblix (asciminib)

Récemment, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le médicament anticancéreux Scemblix de Novartis'asciminib, ABL001), qui est un inhibiteur de kinase utilisé pour traiter au moins deux tyrosines ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de kinase (TKI), des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique (Ph+LMC-CP) à chromosome Philadelphie positif.

Cette indication est approuvée dans le cadre du processus d'approbation accéléré basé sur le taux de réponse moléculaire majeure (MMR). L'approbation continue pour cette indication dépendra de la vérification et de la description des avantages cliniques dans les essais cliniques de confirmation. Les données de l'étude de phase 3 ASCEMBL ont montré que par rapport au médicament anticancéreux ciblé par Pfizer' Bosulif (bosutinib, 500 mg une fois par jour), le traitement par Scemblix (40 mg deux fois par jour) pendant 24 semaines a presque doublé le RMM (25,5% vs 13,2 % ; les deux bras p=0,029). De plus, par rapport au groupe de traitement Bosulif, le taux d'arrêt pour événements indésirables dans le groupe de traitement Scemblix a été réduit de plus de 3 fois (7 % vs 25 %).

Au cours des dernières décennies, bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans le traitement de la LMC, de nombreux patients recevant deux traitements par ITK ou plus souffriront d'intolérance. Par exemple, dans une analyse de recherche de patients qui ont échoué aux deux traitements par ITK, il a été constaté que jusqu'à 55% des patients étaient intolérants au traitement. De plus, le taux de résistance aux médicaments est encore élevé chez les patients traités à un stade ultérieur ; dans le traitement de deuxième ligne, au moins 60 % des patients ne peuvent pas atteindre le ROR et jusqu'à 56 % des patients n'obtiennent pas de réponse cytogénétique complète (RCyC) dans les 2 ans suivant le suivi. Comme il reste peu d'options de traitement et qu'il n'existe actuellement aucune norme de traitement de troisième intention établie conformément aux directives de traitement, les patients résistants ou intolérants à deux ITK ou plus présentent un risque élevé de progression de la maladie.

structure chimique de l'asciminib

Actif pharmaceutique #39;s de Scemblix &asciminibest un inhibiteur de STAMP qui cible spécifiquement la poche myristoyle (STAMP) de la protéine BCR-ABL1 et verrouille BCR-ABL1 dans une conformation inactive. Les médicaments concurrents actuellement sur le marché sont associés au site de liaison ATP de la protéine BCR-ABL1. L'asciminib agit en agissant sur une autre partie de la kinase, la poche myristoyl ABL.

En tant qu'inhibiteur de STAMP, l'asciminib peut surmonter les mutations du site de liaison à l'ATP de BCR-ABL1, ce qui peut aider à résoudre la résistance aux TKI dans le traitement ultérieur de la LMC et peut résoudre l'activité hors cible, améliorant ainsi le pronostic des patients. De plus, la FDA américaine a accordé à l'asciminib le statut Fast Track (FTD). En février 2021, la FDA a accordéasciminibdeux qualifications médicamenteuses révolutionnaires (BTD) : (1) pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique ayant déjà reçu au moins deux traitements par inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) et la phase de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif (Ph+LMC -CP) patients adultes ; (2) pour le traitement des patients adultes Ph+LMC-CP avec mutation T315I.

Actuellement, Novartis mène un certain nombre d'essais cliniques pour évaluer l'asciminib pour les patients atteints de LMC qui ont reçu plusieurs thérapies, et pour le traitement des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués en association avec d'autres ITK. Lors de la conférence téléphonique sur les résultats du troisième trimestre cette semaine, Novartis a révélé qu'elle avait lancé une étude de traitement de première intention pour l'asciminib.

Résultats de l'étude de phase 3 ASCEMBL (source de la photo : informations de prescription de Scemblix)

Ces dernières années, le traitement de la LMC a fait des progrès. Lors du traitement de patients atteints de LMC Ph+, les cliniciens peuvent choisir parmi quelques ITK, dont le Gleevec de Novartis (imatinib) et Tasigna (Nilotinib). La plupart des patients recevant un traitement médicamenteux sont encore en vie après 10 ans, mais ils présentent toujours un risque de progression de la maladie.

Bien que les patients résistants au traitement initial puissent passer à un autre TKI (c'est-à-dire une thérapie séquentielle par TKI), de nombreuses thérapies approuvées ciblent le même site de liaison à l'ATP sur la kinase ABL1. La similitude entre ces thérapies signifie que des mutations dans une région de la kinase peuvent rendre de nombreux médicaments inefficaces. En d'autres termes, le traitement séquentiel par ITK peut être associé à une augmentation de la résistance aux médicaments et de l'intolérance.

L'étude de phase 3 ASCEMBL a été réalisée chez des patients Ph+LMC-PC résistants ou intolérants à au moins deux ITK. Dans l'étude, 233 patients ont été randomisés pour recevoir de l'asciminib (40 mg deux fois par jour, n=157) ou du Bosulif (500 mg une fois par jour, n=76). Les résultats ont montré que l'étude atteignait le critère d'évaluation principal : à la 24e semaine de traitement, par rapport au groupe Bosulif, le taux de réponse moléculaire majeure (RMM) dans le groupe asciminib était presque doublé (25,5 % vs 13,2 % ; les deux bras p= 0,029). De plus, à la 24e semaine de traitement, par rapport au groupe Bosulif, le taux de réponse cytogénétique complète était plus élevé dans le groupe asciminib (RCyC : 40,8 % vs 24,2 %) et le taux de réponse moléculaire profonde (DMR) était plus élevé : le Le groupe asciminib avait 10,8 %, 8,9 % des patients ont atteint un MR4 et un MR4,5, contre 5,3 % et 1,3 % dans le groupe Bosulif. A la 48ème semaine de traitement, le RMM était de 29 % dans le groupe asciminib et de 13 % dans le groupe Bosulif. Avec un suivi médian de 20 mois (intervalle : 1 jour à 36 mois), la durée médiane de réponse (DOR) chez les patients ayant atteint le ROR à tout moment n'a pas été atteinte.

L'efficacité deasciminibdans le traitement des patients adultes Ph+LMC-CP avec des mutations T315I a été évalué dans une étude multicentrique en ouvert CABL001X2101 (NCT02081373). L'efficacité est basée sur 45 patients ayant reçu Scemblix (200 mg, deux fois par jour). Les résultats ont montré qu'à la 24e semaine de traitement, le RMM était de 42 % (19/45). À la 96e semaine, le ROR atteignait 49 % (22/45). La durée médiane du traitement était de 108 semaines (extrêmes : 2 à 215 semaines).