La FDA approuve Blueprint/Roche Gavreto pour traiter le cancer de la thyroïde

Roche a récemment annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé l’inhibiteur de la kinase médicament-RET de précision Gavreto (pralsetinib) pour le traitement des enfants et des adultes atteints d’un cancer de la thyroïde âgé de ≥12 ans. : (1) Patients présentant le carcinome médullaire médullaire (MTC) ret-muté avancé ou métastatique exigeant le traitement systémique ; (2) Patients présentant le carcinome médullaire médullaire RET-muté avancé ou métastatique de thyroïde (MTC) exigeant le traitement systémique, le réfractaire de radioiodine (si la radioiodine est appropriée), les patients avancés ou métastatiques de cancer de glande thyroïde fusion-positive de RET. Ces indications ont été approuvées dans le cadre du processus d’approbation accélérée de la FDA sur la base des données de l’étude ARROW de phase I/II. L’approbation continue de ces indications peut dépendre de la vérification et de la description des avantages cliniques dans les essais de confirmation.

Gavreto est une thérapie orale ciblée ret une fois par jour conçue et développée par Blueprint Medicines pour inhiber sélectivement et fortement les changements ret (fusions et mutations, y compris les mutations pharmacorésistantes prévues) qui causent une variété de cancers. En juillet de cette année, Roche et Blueprint ont signé un accord de licence et de coopération de 1,7 milliard de dollars, obtenant les droits exclusifs de Gavreto en dehors des États-Unis (à l’exclusion de la Grande Chine) et les droits de commercialisation conjointe sur le marché américain. Selon l’accord précédent signé avec Blueprint, CStone Pharmaceuticals a la licence exclusive de Gavreto dans la Grande Chine.

En septembre de cette année, Gavreto a reçu l’approbation accélérée de la FDA des États-Unis pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du poumon métastatique non à petites cellules (NSCLC) qui ont été confirmés positifs à la fusion RET par le test approuvé par la FDA.

Environ 10-20% de patients présentant le cancer papillaire thyroïde (le cancer thyroïde le plus commun) portent des tumeurs fusion-positives de RET, et environ 90% de patients présentant le MTC avancé (un type rare de cancer thyroïde) portent des mutations de RET. La détection des biomarqueurs pour la fusion et la mutation de RET peut aider à déterminer quels patients sont éligibles pour le traitement de Gavreto.

Levi Garraway, MD, médecin en chef de Roche et responsable du développement mondial de produits, a déclaré : « Nous sommes honorés de travailler avec Blueprint pour apporter cette nouvelle option importante aux patients atteints d’un cancer de la thyroïde avec certains changements de RET. Gavreto est maintenant approuvé pour une utilisation La variété des types de tumeurs modifiés par RET souligne notre engagement à faire progresser les soins médicaux personnalisés et à traiter les caractéristiques biologiques potentielles de chaque individu.

Cette approbation est fondée sur les résultats de l’étude ARROW de phase I/II. Les données montrent que peu importe si le patient a été précédemment traité, et indépendamment du génotype de l’altération de RET, le traitement de Gavreto montre l’activité clinique à long terme. Les résultats spécifiques sont les suivants: (1) Parmi 55 patients atteints de MTC métastatique de mutation RET qui avaient déjà reçu du cabozantinib et/ou du vandetanib, le taux de réponse global (ORR) du traitement gavreto était de 60% (IC à 95%: 46%, 73%), la durée médiane de la réponse (DoR) n’a pas encore atteint (95%CI: 15,1 mois, NE). (2) Parmi les 29 patients atteints de MTC avancé muté au RET qui n’avaient pas reçu auparavant de cabozantinib et/ou de vandetanib et qui ont été identifiés comme ne convenant pas aux soins standard, l’ORR était de 66 % (IC à 95 % : 46 %, 82 %). (3) Parmi les 9 patients présentant le cancer métastatique métastatique fusion-positif de RET, l’ORR était 89% (IC de 95% : 52%, 100%), et le DoR médian n’a pas atteint (IC de 95% : NE, NE). Dans cette étude, les effets indésirables les plus courants (≥25 %) chez les patients dont les types de tumeur ont été changés par RET étaient la constipation, la tension artérielle élevée (hypertension), la fatigue, la douleur musculo-squelettique, et la diarrhée.

La structure moléculaire du pralsetinib (source d’image : aobious.com)

Les fusions et mutations activées par ret sont des moteurs clés de la maladie pour de nombreux types de cancer, y compris le NSCLC et le MTC. La fusion de RET implique environ 1-2% de patients de NSCLC et environ 10-20% de patients présentant le carcinome papillaire thyroïde (PTC), alors que les mutations de RET impliquent environ 90% de patients présentant le MTC avancé. En outre, des changements de RET de basse fréquence ont également été observés dans le cancer côlorectal, le cancer du sein, le cancer pancréatique et d’autres cancers, et la fusion de RET a également été observée dans les patients présentant le NSCLC pharmacorésistant et EGFR-muté.

pralsetinib a été conçu par l’équipe de recherche de Blueprint Medicines sur la base de sa bibliothèque de composés propriétaires. Dans les études précliniques, le pralsetinib a toujours montré des titers sous-nanomolaires contre les fusions de gènes RET les plus courantes, activant les mutations et les mutations de résistance. En outre, la sélectivité du pralsetinib pour RET est sensiblement améliorée par rapport aux inhibiteurs approuvés de multi-kinase. Parmi eux, l’efficacité du pralsetinib est plus de 90 fois supérieure à celle de VEGFR2. En inhibant les mutations primaires et secondaires, on s’attend à ce que le pralsetinib surmonte et empêche l’occurrence de la résistance clinique de drogue. On s’attend à ce que cette méthode de traitement réalise la remise clinique à long terme dans les patients présentant différentes variantes de RET, et a la bonne sécurité.

Il convient de mentionner qu’Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) est le premier inhibiteur ret approuvé. Le médicament a été développé par Loxo Oncology, une société d’oncologie sous Eli Lilly et a été approuvé par la FDA des États-Unis en mai de cette année. Il est utilisé pour traiter les patients présentant trois types de tumeurs avec des altérations génétiques (mutations ou fusions) dans le gène RET: cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), carcinome médullaire thyroïdien (MTC), d’autres types de cancer de la thyroïde.

En termes de médicaments, Retevmo est pris par voie orale deux fois par jour, avec ou sans nourriture. Retevmo est le premier médicament thérapeutique approuvé spécifiquement pour les patients atteints de cancer porteurs de changements génétiques RET. Le médicament convient au traitement de : (1) les patients adultes atteints d’UN CLSN avancé ou métastatique; (2) Les patients atteints de MTC avancé ou métastatique qui ont ≥ 12 ans et qui ont besoin d’un traitement systémique; (3) Ont ≥12 ans et nécessitent un traitement systémique et sont des patients radioactifs atteints d’un cancer de la thyroïde positif à la fusion RET avancé qui ont cessé de répondre à la thérapie par iode ou qui ne conviennent pas à la thérapie radioactive à l’iode. Il est particulièrement intéressant de mentionner que jusqu’à 50% des patients ret fusion-positif NSCLC peuvent avoir des métastases cérébrales tumorales. Parmi les patients présentant des métastases cérébrales de base, Retevmo a montré un effet fort, avec la rémission intracrânienne (CNS-ORR) aussi haut que 91% (n =10/11).