Le puissant inhibiteur du KIT Ayvakit a demandé une nouvelle indication aux États-Unis, et CStone Pharmaceuticals l'a développé en Chine!

Blueprint Medicines, partenaire de CStone, est une société de médecine de précision spécialisée dans les cancers génétiquement définis, les maladies rares et l'immunothérapie anticancéreuse. Récemment, la société a annoncé qu'elle avait soumis une demande de nouveau médicament supplémentaire (sNDA) pour le médicament anticancéreux ciblé Ayvakit (avapritinib) à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de la mastocytose systémique avancée (SM) chez les patients adultes. Ayvakit est un inhibiteur puissant et sélectif de la mutation D816V KIT (le principal moteur de la SM) et est actuellement en cours de développement pour le traitement de la SM avancée et non avancée.

Blueprint a demandé un examen prioritaire de la sNDA et, s'il est approuvé, son cycle d'examen devrait être raccourci à 6 mois. La FDA a une période d'examen de 60 jours pour déterminer si le sNDA est complet et acceptable pour le dépôt. Auparavant, la FDA avait accordé à Ayvakit une désignation de médicament révolutionnaire (BTD) pour le traitement de la SM avancée, y compris: SM agressive (ASM), SM avec des tumeurs hématologiques associées (SM-AHN) et la leucémie à mastocytes (MCL).

Blueprint R& D Président Fouad Namouni, MD, a déclaré:" Aujourd'hui, la candidature de&est une étape importante vers notre objectif. Notre objectif est d'apporter Ayvakit aux patients atteints de SM avancé, une maladie rare débilitante et potentiellement mortelle. . Notre application est basée sur un ensemble de données cliniques sans précédent dans le domaine de la maladie SM, qui montre que les patients traités par Ayvakit ont obtenu un taux de réponse global (ORR) et un taux de réponse complète (CR) élevés, ainsi qu'une survie prolongée.Le médicament est bien toléré. Nous sommes impatients de travailler en étroite collaboration avec la FDA américaine pendant la période considérée pour lancer le premier traitement précis de la cause sous-jacente de la SM."

La SM est une maladie rare et débilitante. Presque tous les patients sont causés par la mutation KIT D816V. La prolifération et l'activation incontrôlées des mastocytes peuvent entraîner des complications potentiellement mortelles. Parmi les sous-types avancés de SM, la survie globale médiane (SG) de la SM agressive (ASM) est d'environ 3,5 ans, et la SG médiane de la SM avec des tumeurs hématologiques apparentées (SM-AHN) est d'environ 2 ans. Mastocytes La SG médiane pour la leucémie (MCL) est inférieure à 6 mois. Ayvakit est une thérapie de précision pour SM, et c'est le seul inhibiteur de KIT D816V hautement puissant qui a été cliniquement prouvé dans SM.

Actuellement, il n'existe aucun traitement approuvé qui inhibe sélectivement la mutation KIT D816V. L'inhibiteur multi-kinase midostaurin est approuvé pour le traitement de la SM avancée. Selon la norme IWG, l'ORR est de 28%. ORR est défini comme une rémission complète, une rémission partielle ou une amélioration clinique.

En septembre de cette année, Blueprint a annoncé les premiers résultats positifs des essais cliniques de phase I EXPLORER et de phase II PATHFINDER évaluant Ayvakit chez des patients atteints de SM avancé. Conformément aux résultats précédemment rapportés de l'essai EXPLORER, il met l'accent sur les effets transformateurs montrés par Ayvakit: la charge des mastocytes des patients est considérablement réduite, montrant un taux de réponse global élevé (ORR: 75%) et un taux de réponse complète (RC), globalement. survie La période (OS) est significativement plus longue que les résultats historiques. Dans cette étude, Ayvakit a été généralement bien toléré et la sécurité de 200 mg une fois par jour (QD) s'est améliorée.

Données des tests EXPLORER et PIONEER:

Dans ces deux essais, 85 patients ont été évalués pour l'efficacité selon le standard IWG-MRT-ECNM modifié (standard IWG), dont 44 patients traités avec une dose initiale de 200 mg une fois par jour (QD). Date limite pour le rapport des meilleurs résultats: l'essai EXPLORER est le 27 mai 2020, l'essai PHTHFINDER le 23 juin 2020 et l'évaluation d'atténuation examinée par le centre sera achevée en septembre 2020. Le point final d'enregistrement est basé sur l'examen central de l'ensemble taux de réponse (ORR) et durée de réponse (DOR). ORR est défini comme une rémission complète, une rémission partielle ou une amélioration clinique de la récupération complète ou partielle de la numération globulaire périphérique (CR / CRh). Toutes les réponses cliniques rapportées ont été confirmées.

Dans l'essai EXPLORER, 53 patients ont pu être évalués pour une rémission, le temps de suivi médian était de 27,3 mois, l'ORR était de 76% (IC à 95%: 62%, 86%) et 36% des patients atteint CR / CRh. Le DOR médian était de 38,3 mois (IC à 95%: 21,7 mois, NE). La SG médiane ne peut être estimée (IC à 95%: 46,9 mois, NE).

Une analyse intermédiaire pré-spécifiée de l'essai PHTHFINDER a montré que 32 patients peuvent être évalués pour une rémission, avec un suivi médian de 10,4 mois, un ORR de 75% (IC à 95%: 57%, 89%) et 19 % des patients ont atteint CR / CRh. De plus, les données ont montré que le soulagement continuait à s'approfondir avec le temps, à un rythme compatible avec l'essai EXPLORER. Le DOR médian n'est pas estimable (IC à 95%: NE, NE) et la SG n'a pas été évaluée en raison du moment de l'inscription des patients dans l'essai PHTHFINDER. Les principaux résultats de l'essai PHTHFINDER sont basés sur une analyse pré-planifiée pour évaluer la supériorité d'Ayvakit et l'ORR précédemment rapporté (28%) de l'inhibiteur multi-kinase midostaurin sur la base des critères IWG. L'analyse intermédiaire a atteint le critère d'évaluation principal (p=0,0000000016).

Dans l'analyse d'efficacité combinée du groupe de dose de 200 mg une fois par jour, 44 patients ont pu être évalués pour l'efficacité. Le temps de suivi médian était de 10,4 mois. Dans ce groupe, l'ORR était de 68% et 18% des patients ont atteint une RC / CRh.

Les données de sécurité étaient cohérentes avec les résultats précédemment rapportés et aucun nouveau signal n'a été observé. Ayvakit est généralement bien toléré et la plupart des événements indésirables (EI) sont signalés comme étant de grade 1 ou 2. Dans les essais EXPLORER et PHTHFINDER, Ayvakit a montré que par rapport à toutes les doses, la tolérabilité était améliorée à la dose initiale de 200 mg une fois par jour. Dans ces deux essais, 8,1% des patients ont arrêté Ayvakit en raison d'événements indésirables liés au traitement (TRAE).

Les résultats de l'étude EXPLORER précédemment rapportée ont montré qu'une thrombopénie sévère préexistante (selon les estimations de Blueprint Medicines, survient chez environ 10 à 15% des patients atteints de SM avancé) et que la dose initiale de 300 mg QD ou plus est une hémorragie intracrânienne ( ICB) Facteurs de risque. Sur la base de ces données, Blueprint Medicines a mis en œuvre des directives de gestion du traitement dans les essais EXPLORER et PATHFINDER, y compris des critères d'exclusion pour la thrombopénie sévère préexistante, une surveillance plaquettaire de routine et des directives d'interruption de dose d'urgence pour la thrombocytopénie sévère. Sur les 76 patients des essais EXPLORER et PATHFINDER sans thrombopénie sévère préexistante, 2 patients (2,6%) ont eu un événement ICB. Les deux événements indésirables étaient à la fois de grade 1 et asymptomatiques. Ces données de sécurité vérifient l'impact clinique des directives de gestion du traitement.

L'ingrédient pharmaceutique actif d'Ayvakit est l'avapritinib, qui peut inhiber sélectivement et fortement les kinases mutantes KIT et PDGFRA. Le médicament est un inhibiteur de type I conçu pour cibler la conformation kinase active; toutes les kinases oncogènes signalent par cette conformation. Il a été démontré que l'avapritinib a un large effet inhibiteur sur les mutations KIT et PDGFRA liées au GIST, y compris une forte activité contre les mutations activatrices de l'anse associées à la résistance aux thérapies actuellement approuvées.

Par rapport aux inhibiteurs multi-kinases approuvés, l'avapritinib est significativement plus sélectif pour le KIT et le PDGFRA que les autres kinases. De plus, l'avapritinib est uniquement conçu pour se lier de manière sélective et inhiber la mutation D816 KIT, qui est un facteur de maladie courant chez environ 95% des patients atteints de mastocytose systémique (SM). Des études précliniques ont montré que l'avapritinib peut fortement inhiber le KIT D816V avec une puissance sous-nanomolaire et a une activité hors cible minimale.

Ayvakit a été approuvé par la FDA américaine en janvier 2020 pour le traitement des adultes GIST non résécables ou métastatiques présentant des mutations dans l'exon 18 du gène du récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA) (y compris la mutation PDGFRA D842V). Il est à noter qu'Ayvakit est le premier traitement de précision approuvé pour le GIST et le premier médicament à haute activité contre le GIST avec une mutation dans l'exon 18 du gène PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals a conclu un accord de coopération et de licence exclusif avec Blueprint Medicines et a obtenu les droits de développement et de commercialisation de trois médicaments candidats, dont Ayvakit en Chine élargie. En mars de cette année, CStone Pharmaceuticals a annoncé le dépôt d'une nouvelle demande d'inscription pour l'avapritinib à Taiwan, en Chine. En avril de cette année, CStone Pharmaceuticals a annoncé que la National Medical Products Administration (NMPA) accepterait une nouvelle demande d'inscription pour l'avapritinib, couvrant 2 indications, à savoir: (1) Pour le traitement du récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA ) Patients adultes atteints de GIST non résécable ou métastatique avec mutations dans l'exon 18 (y compris la mutation PDGFRA D842V); (2) Patients adultes atteints de GIST non résécable ou métastatique de quatrième ligne. Il s'agit de la première nouvelle demande d'inscription de médicaments de CStone&acceptée par la NMPA, marquant une étape importante dans la transformation commerciale de la société GG.