Succès clinique de phase 3 de Takeda maribavir: redéfinira le traitement de l'infection / maladie à CMV chez les greffés!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) a récemment annoncé les résultats de l'analyse en sous-groupe de l'essai de phase 3 de TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) lors de la 47e réunion annuelle de la Société européenne pour la greffe de sang et de moelle osseuse (EBMT). Les résultats annoncés en février de cette année ont montré que le maribavir a une efficacité supérieure par rapport à la thérapie antivirale conventionnelle (TAI), atteignant les critères d'évaluation primaires et secondaires clés de l'étude. De plus, le maribavir a une toxicité liée au traitement plus faible que les traitements antiviraux conventionnels. Les nouvelles données publiées lors de cette réunion soutiennent les résultats d'efficacité dans l'ensemble de la population aléatoire.

Le CMV est un virus à ADN de la sous-famille des herpèsvirus β, avec un degré élevé de spécificité d'espèce. Les humains sont le seul hôte du cytomégalovirus humain (HCMV). Le CMV est un virus courant qui peut infecter des personnes de tous âges. À l'âge de 40 ans, plus de la moitié des adultes ont été infectés par le CMV et la plupart ne présentent aucun symptôme ni signe. Cependant, chez les personnes dont l'immunité est affaiblie (y compris les receveurs d'une greffe d'organe ou de cellules souches), l'infection à CMV est une complication clinique grave qui peut entraîner une maladie invasive des tissus et finalement fatale. Les thérapies antivirales existantes peuvent être utilisées pour traiter le CMV, mais ces thérapies peuvent être limitées dans leur application en raison des effets secondaires et / ou de la résistance aux médicaments.

Le maribavir est un composé anti-cytomégalovirus (CMV) biodisponible par voie orale. Il est actuellement le seul en développement clinique de phase 3, utilisé dans la transplantation d'organes solides (SOT) ou la transplantation de cellules hématopoïétiques (HCT) pour le traitement des médicaments antiviraux post-transplantation pour les patients atteints d'une infection / maladie à CMV. En Chine, le maribavir a obtenu la licence implicite d'essais cliniques en avril 2020, et ses indications de développement sont: pour le traitement de l'infection ou de la maladie à cytomégalovirus (CMV).

Le maribavir est le seul médicament antiviral contre le CMV qui cible et inhibe la protéine kinase UL97 et son substrat naturel. La gestion actuelle du CMV est liée à des compromis difficiles, y compris la gestion de la toxicité et la clairance de la virémie. S'il est approuvé, le maribavir aura le potentiel de redéfinir le traitement du CMV réfractaire après transplantation, quelle que soit la résistance.

L'étude TAK-620-303 est menée chez des greffés d'infection / maladie à cytomégalovirus (CMV) réfractaire, avec ou sans résistance aux médicaments (R / R), et le médicament antiviral TAK-620 (maribavir) sera à l'étude. ) A été comparé aux médicaments antiviraux conventionnels (traitement spécifié par le chercheur [TAI], une combinaison d'un ou plusieurs des médicaments suivants: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir). Le critère d'évaluation principal de l'étude est le taux de clairance de la virémie du CMV confirmé à la 8e semaine de traitement (fin de la période de traitement), et le critère secondaire principal est le taux de clairance du CMV et le contrôle des symptômes maintenus jusqu'à la 16e semaine.

Les données publiées lors de la réunion ont montré que parmi les receveurs de greffe dont la résistance au génotype était une infection à CMV à l'examen de base, la proportion de patients ayant obtenu une clairance confirmée de la virémie à CMV à la 8e semaine de l'étude (à la fin du traitement période), Le groupe de traitement par maribavir (62,8%, 76/121) était plus de 3 fois le groupe de traitement IAT (20,3%, 14/69) (différence ajustée [IC à 95%]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Les résultats de l'étude sur l'ensemble de la population de l'essai ont montré que le maribavir était supérieur au traitement antiviral conventionnel en termes de taux de clairance de la virémie du CMV à la 8e semaine de l'étude. Plus précisément: au cours de la huitième semaine de l'étude, parmi les receveurs de transplantation ayant reçu un traitement antiviral, avec ou sans résistance aux médicaments (R / R), maladie / infection à CMV, proportion de patients ayant obtenu une clairance confirmée de la virémie à CMV, (55,7%, n=131/235) était plus du double du groupe de traitement conventionnel (23,9%, n=28/117) (différence ajustée [IC à 95%]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

Dans cette étude, les receveurs de transplantation traités par maribavir ont montré une incidence plus faible de toxicités liées au traitement, qui sont courantes dans le traitement antiviral conventionnel. Plus précisément, les receveurs de transplantation traités par maribavir avaient une incidence plus faible de neutropénie liée au traitement que les receveurs de transplantation traités par valganciclovir / ganciclovir (1,7% [4/234] vs 25% [14/56]), par rapport aux greffés traités par foscarnet , l'incidence des lésions rénales aiguës liées au traitement est plus faible (1,7% [4/234] vs 19,1 [9/47]). L'incidence des événements indésirables (TEAE) à tout niveau de traitement dans le groupe maribavir et le groupe de traitement conventionnel était de 97,4% (228/234) et 91,4% (106/116), respectivement. Les TEAE les plus courants dans le groupe maribavir étaient la dysgueusie (35,9%, 84/234), les nausées (8,5%, 20/234) et les vomissements (7,7%). L'incidence des TEAE dans le groupe maribavir et le groupe de traitement conventionnel ayant conduit à l'arrêt du médicament à l'étude était respectivement de 13,2% (31/234) et 31,9% (37/116). Il y a eu 2 décès dus à des EIT graves liés au traitement (1 dans chaque groupe de traitement).

Le Dr Rafael Duarte de l'hôpital universitaire Puerro de Madrid a déclaré: «Les receveurs de greffe atteints d'une infection à cytomégalovirus résistants aux traitements antiviraux traditionnels sont les plus difficiles à traiter. Les options de traitement actuelles sont très limitées. Un équilibre judicieux entre la clairance et la gestion des effets secondaires. Nous pensons que ces données sont importantes car elles s'appuient sur des résultats précédemment annoncés qui soutiennent le potentiel du maribavir. S'il est approuvé, le maribavir modifiera la gestion du cytomégalovirus chez ces patients."

Le cytomégalovirus (CMV) est un virus de l'herpès bêta qui infecte généralement les humains; 40% à 100% de la population adulte a des preuves sérologiques d'une infection antérieure. Cependant, les personnes dont le système immunitaire est affaibli peuvent développer des maladies graves, y compris des patients recevant des agents immunosuppresseurs associés à diverses greffes (y compris HCT ou SOT). Le CMV est généralement latent et asymptomatique dans le corps, mais se réactive pendant l'immunosuppression. Parmi les 200 000 greffes d'adultes estimées chaque année, le CMV est l'une des infections virales les plus courantes chez les greffés. L'incidence estimée chez les receveurs de transplantation SOT est de 16 à 56%, et l'incidence chez les receveurs de transplantation HCT est de 30 à 70%. La réactivation du CMV peut avoir des conséquences graves, y compris la perte d'organes transplantés, et dans les cas extrêmes, elle peut être fatale. Les thérapies existantes pour traiter l'infection à CMV après la transplantation peuvent présenter une toxicité, nécessiter des ajustements de dose, nécessiter une hospitalisation ou ne pas inhiber de manière adéquate la réplication virale.

Le maribavir appartient à une classe de médicaments appelés benzimidazole nucléosides, qui peuvent cibler pour inhiber la protéine kinase UL97 du CMV, affectant ainsi potentiellement plusieurs processus clés de réplication du CMV, y compris la réplication de l'ADN viral, l'expression du gène viral, l'encapsidation et le revêtement mature La coquille s'échappe du noyau de la cellule infectée.

Le maribavir est une thérapie antivirale biodisponible par voie orale, actuellement en développement clinique de phase III, évaluant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou d'organes solides accompagnés d'une infection à CMV et résistants ou réfractaires aux médicaments thérapeutiques CMV standards actuels Le potentiel thérapeutique en transplantation ( SOT) destinataires. À l'heure actuelle, le maribavir n'a été approuvé par aucun pays. Aux États-Unis et dans l'Union européenne, le maribavir a obtenu la désignation de médicament orphelin (ODD) pour le traitement de la virémie à CMV cliniquement sévère dans les groupes de patients à haut risque et pour le traitement de la maladie à CMV chez les patients immunodéprimés. Aux États-Unis, le maribavir a également obtenu la désignation de médicament révolutionnaire (BTD) pour le traitement de l'infection à CMV chez les greffés.