Pfizer PF-06939926 dernières données: expression stable des protéines, amélioration durable de la fonction musculaire

Pfizer a récemment publié les dernières données cliniques de l'essai clinique de phase Ib sur la thérapie génique de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) lors de la réunion virtuelle de la réunion annuelle de l'American Society for Gene and Cell Therapy (ASGCT). Les données préliminaires de {DMD} garçons ambulatoires DMD indiquent que la thérapie par perfusion intraveineuse PF-06939926 a une bonne sécurité, une efficacité encourageante et des événements de sécurité gérables.

En termes de critères d'évaluation multiples liés à l'efficacité mesurés au moment de 12 mois après la perfusion, le traitement PF-06939926 a montré des améliorations durables et statistiquement significatives, y compris des niveaux d'expression soutenue de mini-dystrophine, le score de l'échelle d'évaluation de la fonction mobile (NSAA) de Polaris a améliorée, qui est une méthode éprouvée de mesure de la fonction musculaire.

La DMD est une maladie liée à l'X dévastatrice et potentiellement mortelle causée par des mutations du gène codant pour la dystrophine, qui est nécessaire pour maintenir la stabilité et la fonction de la membrane musculaire. Patients DMD' la dégénérescence musculaire se dégrade progressivement avec l'âge, et ils ont besoin d'aide en fauteuil roulant à l'adolescence. Malheureusement, ces patients meurent généralement de maladie dans la vingtaine. On estime qu'il y a environ 10 000 à 12, 000 patients DMD aux États-Unis.

Le Dr Seng Cheng, directeur scientifique de l'unité de recherche sur les maladies rares de Pfizer, a déclaré:" Sur la base des données d'efficacité préliminaires encourageantes et des événements de sécurité contrôlables observés dans l'étude de phase Ib, nous pensons que nous pouvons apporter un potentiel aux garçons DMD Breakthrough thérapie. La DMD est une maladie dévastatrice qui a d'importants besoins médicaux non satisfaits. Nous faisons avancer le projet de la phase III dès que possible. Après approbation réglementaire, nous prévoyons de commencer le traitement des patients atteints de DMD dans le cadre de l'essai de phase III dans la seconde moitié de 2020. Notre projet a le potentiel de devenir le premier essai de phase III de la thérapie génique DMD utilisant un processus de fabrication à l'échelle commerciale. Si le projet réussit, cette capacité de production devrait nous aider à apporter rapidement ce médicament aux patients après approbation réglementaire."

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique grave caractérisée par une dégénérescence et une faiblesse musculaires progressives. Les symptômes apparaissent généralement tôt chez les enfants de 3 à 5 ans. Cette maladie touche principalement les garçons. La faiblesse musculaire peut commencer dès 3 ans, affectant d'abord les muscles des hanches, du bassin, des cuisses et des épaules, puis affectant les muscles squelettiques des bras, des jambes et du torse. À l'adolescence, les patients perdent souvent leur capacité de marcher et le cœur et les muscles respiratoires sont affectés, ce qui finit par entraîner une mort prématurée. La DMD est la dystrophie musculaire la plus courante dans le monde, avec DMD survenant dans 1 dans 3500-5000 naissances vivantes.

Le premier garçon DMD sous traitement PF-06939926

Source de l'image: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 est une capside de type virus adéno-associé recombinant expérimental 9 (AAV 9) portant une version tronquée ou raccourcie de le gène de la dystrophine humaine (mini dystrophine) contrôlé par un promoteur spécifique du muscle humain. Parce que la capside AAV 9 a le potentiel de cibler le tissu musculaire, elle a été choisie comme support.

En 2018, Pfizer a lancé une étude multicentrique de phase Ib, ouverte, non aléatoire, à doses croissantes, d'une perfusion intraveineuse unique de PF-06939926. Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité du PF-06939926. D'autres objectifs incluent l'expression et la distribution des protéines de la dystrophie musculaire et l'évaluation de la force, de la qualité et de la fonction musculaire.

Les données fournies lors de cette réunion virtuelle de l'ASGCT comprenaient les résultats d'une étude sur 9 garçons ambulatoires atteints de DMD âgés de 6 à 12 ans (âge moyen: 8 ans). Parmi ces 9 patients, 3 a reçu 1 E 14 génome vectoriel / kg de poids corporel (vg / kg) (considéré comme une faible dose) en une seule perfusion intraveineuse de PF-06939926, et l'autre 6 a reçu 3 E 14 vg / kg (considéré comme une dose élevée) une perfusion intraveineuse unique.

Résultats préliminaires de sécurité:

Le critère d'évaluation principal de l'étude de phase Ib était d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité des garçons ambulatoires DMD dans les 12 mois suivant le traitement par PF-06939926. D'après les données à ce jour, les événements indésirables les plus courants soupçonnés d'être liés au PF-06939926 (AE, survenant chez> 40% des patients) comprennent les vomissements, les nausées, une diminution de l'appétit et de la fièvre. Il n'y a aucune preuve de protéines anti-dystrophie cliniquement pertinentes ou de fonction hépatique anormale telle que définie par le régime quotidien de glucocorticoïdes.

Parmi les 9 patients, 3 événements indésirables graves (EIG) ont été signalés dans les 14 premiers jours suivant l'administration, ce qui était 1 EIG de plus que Pfizer&# {{4 }}; s mise à jour précédente. Surtout, chaque SAE a été complètement résolu et tous les patients se sont bien comportés lors de la dernière visite clinique. Le premier cas d'insuffisance respiratoire aiguë sévère comprenait des vomissements persistants entraînant une déshydratation, nécessitant des antiémétiques intraveineux et une supplémentation hydrique. Le deuxième cas de SAE implique une lésion rénale aiguë avec activation du complément du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), nécessitant une hémodialyse et un traitement à l'eculizumab. Le cas le plus récent de SAE implique une thrombocytopénie et une activation du complément de type SHUa, nécessitant une transfusion plaquettaire et un traitement par eculizumab. Sur la base des observations d'innocuité au cours du processus de recherche, Pfizer a révisé le protocole de recherche clinique et inclus davantage de systèmes de surveillance et de gestion, ce qui a aidé à accélérer l'intervention et la rémission dans le troisième SAE.

Résultats des critères d'évaluation secondaires et exploratoires

Les critères d'évaluation secondaires des études cliniques comprennent la chromatographie en phase liquide et la spectrométrie de masse (LCMS) pour mesurer la concentration en protéines de la dystrophine et l'immunofluorescence pour mesurer la distribution dans les fibres musculaires.

(1) Concentration de protéine dystrophine

Dans sain ou&"GG normal"; muscles, ou muscles sans maladies connues, la concentration de dystrophine varie considérablement entre les échantillons et les individus, et il n'existe actuellement aucune norme industrielle pour définir le&"GG normal"; niveaux. Historiquement, la concentration de protéine dystrophine a été mesurée par Western Blot. Cependant, en raison des limites de cette méthode, Pfizer a utilisé son expertise interne dans la quantification des protéines de la spectrométrie de masse par immunoaffinité pour développer une méthode de détection exclusive pour mesurer la concentration en protéines de la dystrophie musculaire avec une large gamme dynamique et une faible variabilité. Cette nouvelle méthode d'analyse LCMS est une méthode d'analyse par chromatographie en phase liquide et immunoaffinité enrichie en anticorps anti-peptide (IA-LCMS / MS) qui a été vérifiée par Pfizer dans les espèces précliniques et les tissus humains, et discuter avec les États-Unis Food and Drug Administration (FDA).

En utilisant l'analyse LCMS, des concentrations normales de protéines de dystrophine ont été établies pour comparer les patients' résultats des critères d'évaluation secondaires. Ces&"GG normal"; les niveaux de référence sont basés sur des biopsies de muscles squelettiques provenant d'échantillons de 60 enfants' s. Dans l'essai de phase Ib, les nouveaux résultats de la biopsie musculaire ouverte des biceps chez les 3 patients de la cohorte à faible dose ont montré que le pourcentage moyen de protéine de dystrophie musculaire normale à 2 mois était de {{{{{ 13}}}}. 0%. Dans la cohorte à fortes doses, le pourcentage moyen de protéine de dystrophie musculaire normale à 12 mois chez 3 patients avec des données sur 12 mois était de 51. 6%. Il y avait des différences significatives entre les deux groupes avant et après le traitement (p< 0.="" 005="" [n="9]" à="" 2="" mois,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" à="" 12="" mois).="" l'augmentation="" des="" niveaux="" de="" dystrophine="" observée="" à="" 2="" mois="" persistait="" généralement="" à="" 12="" mois,="" et="" 5="" des="" 6="" garçons="" ont="" montré="" des="" concentrations="" de="" protéines="" de="" dystrophie="" micromusculaire="" entre="" le="" 2="" mois="" et="" augmentation="" des="" 12="" mois="" de="" points="" de="">

(2) Distribution des protéines de la dystrophie musculaire

Nouveaux résultats d'une biopsie musculaire ouverte de deux niveaux de dose de biceps à l'aide d'une plate-forme numérique mise à jour et analyse à l'aide d'un nouvel algorithme d'imagerie quantitative montrant l'immunofluorescence de la protéine de dystrophine pour exprimer les fibres musculaires de la dystrophine Mesure proportionnelle. Parmi les 3 patients du groupe à faible dose, le pourcentage moyen de fibres positives était de {{{{{{{}}}}}}}. 5% à {{4 }} mois et 21. {{{6}}% à 1 {{6}} mois. Parmi les 6 patients du groupe à forte dose, le pourcentage moyen de fibres positives à {{4}} mois était de 48. 4%. Dans le groupe à forte dose, les 3 patients avec 1 {{{{6}} - mois de données avaient un pourcentage moyen de fibres positives à 1 {{{6}} mois de {{3 }} 0. 6%.

(3) Évaluation fonctionnelle

Dans cette étude, l'évaluation fonctionnelle est considérée comme exploratoire, car le nombre de patients prévus dans l'étude ouverte est faible et il existe un risque de biais. Cependant, les résultats préliminaires de l'échelle d'évaluation de la fonction du mouvement Polaris (NSAA) ont été obtenus pour 6 patients suivis pendant au moins 1 ans, dont 3 patients ont reçu une faible dose de PF- 06939926 et 3 patients ont reçu une dose élevée de PF-06939926. Bien que le score NSAA d'histoire naturelle de base soit variable, le score des patients DMD de plus de 6 ans est généralement stable ou en baisse, et le taux de progression est lié à l'âge et à la fonction de base. La base de données d'histoire naturelle britannique (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​rapporte ce modèle. Par rapport aux scores des groupes de contrôle externes indépendants, les patients de l'étude Pfizer Phase Ib ont présenté une amélioration fonctionnelle significative du score NSAA par rapport au niveau de référence après un an; le groupe de contrôle externe indépendant provenait de récents essais cliniques antérieurs impliquant des garçons DMD étaient spécialement appariés selon l'âge, le poids et la fonction (données spécifiques: le score médian NSAA total dans le groupe placebo externe a diminué de 4 points [N= 61], tandis que le score total des patients de stade Ib s'est amélioré de 3. 5 points [N= 6], p=0. 003).

Une deuxième analyse exploratoire utilisant l'IRM a montré que la teneur en graisses des cuisses des garçons ayant reçu un traitement à haute dose 12 mois après le traitement avait diminué. Les garçons atteints de DMD présentent généralement une perte progressive de contractilité ou de muscle maigre et sont remplacés par des tissus adipeux et fibreux. Dans cette étude, les garçons du groupe de traitement à haute dose avaient réduit les niveaux de graisse par rapport au groupe placebo externe, ce qui suggère que la thérapie génique peut améliorer la santé et la qualité des fibres musculaires de ces garçons. Il n'y a eu aucune diminution de la teneur en matières grasses dans le groupe à faible dose.

Le Dr Seng Cheng, directeur scientifique de l'unité de recherche sur les maladies rares de Pfizer, a déclaré: «Ensemble, nous pensons que ces données soutiennent le point de vue selon lequel le traitement par 3 E 14 vg / kg au PF-06939926 peut entraîner l'expression de niveaux potentiellement thérapeutiques de minuscules protéines de dystrophie musculaire, ce qui peut se traduire par une amélioration mesurable de la fonction musculaire et de la santé des patients atteints de DMD. Nous tenons également à remercier tous les patients, leurs familles, les chercheurs, les chercheurs, les autres cliniciens et les organisations de défense pour leur aide dans la promotion de l'enthousiasme pour la dystrophie musculaire de Duchenne, l'expertise et la contribution à la recherche clinique et aux soins infirmiers dans la communauté.