Nature Sub-Journal: Les inhibiteurs de PI3K sont sur le point d'inaugurer une grande épidémie

La phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) est largement suractivée dans le cancer et les troubles immunitaires, incitant les gens à se consacrer au développement d'inhibiteurs thérapeutiques de la PI3K. Bien qu'il existe des problèmes tels qu'une faible tolérance aux médicaments et une résistance aux médicaments, certains inhibiteurs de PI3K ont été approuvés pour la commercialisation, et des dizaines d'inhibiteurs pan-PI3K sélectifs et individuels de sous-type sont en phase de développement clinique. On s'attend à ce qu'il y en ait plus à l'avenir. Plusieurs inhibiteurs de PI3K ont été lancés. Nous prévoyons que le domaine des inhibiteurs de PI3K est sur le point d'inaugurer une grande explosion, et il est prévu que des médicaments à succès seront lancés sur le marché.

Le sous-journal Nature a publié une revue de la recherche sur les inhibiteurs de PI3K, a rassemblé des résultats importants en recherche clinique pour promouvoir l'application ultérieure des inhibiteurs de PI3Kα et PI3Kδ et a résumé les leçons et les opportunités futures dans ce domaine. En plus de cibler les cellules cancéreuses, de nouvelles preuves démontrent le potentiel des inhibiteurs de PI3K dans l'immunothérapie anticancéreuse. Cet article passe en revue les résultats importants de la recherche clinique pour promouvoir l'application ultérieure des inhibiteurs de PI3Kα et PI3Kδ, et résume les leçons et les opportunités futures dans ce domaine.

La phosphatidylinositide 3-kinases (PI3K) est une phosphatidylinositol kinase intracellulaire qui possède une activité phosphatidylinositol kinase ainsi qu'une activité sérine/thréonine (Ser/Thr) kinase .

Le PI3K peut être divisé en trois catégories, dont la plus étudiée est le type I PI3K. Ce type de PI3K est un hétérodimère constitué d'une sous-unité régulatrice p85 et d'une sous-unité catalytique p110 (codée par le gène PIK3CA). Il existe quatre types de sous-unités catalytiques : α, β, et γ. Parmi elles, α, et δ correspondent aux sous-unités régulatrices p85α, p85β ou p55 ; et correspondent aux sous-unités régulatrices p101 et p84/87. La sous-unité régulatrice possède le domaine SH2, qui peut reconnaître le domaine kinase intracellulaire des RTK et déclencher l'activation de la sous-unité catalytique p110.

Dans des études sur des modèles de tumeurs in vitro et xénogreffes, il a été constaté que les inhibiteurs de PI3K ont un effet anti-prolifératif sur les cellules cancéreuses, plutôt qu'une cytotoxicité ; cependant, il ne peut être exclu que les inhibiteurs de PI3K puissent affecter les cellules tumorales et le stroma tumoral, l'angiogenèse et le système immunitaire. L'effet combiné provoque la mort des cellules cancéreuses.

De nouvelles preuves montrent que les inhibiteurs de PI3K ne nécessitent pas d'administration continue. L'administration intermittente est non seulement mieux tolérée, mais peut également être plus efficace comme méthode anticancéreuse.

La tolérance des inhibiteurs de PI3K reste un problème. Les événements indésirables comprennent l'hyperglycémie, la diarrhée, la toxicité immunitaire et l'infection. L'amélioration de la sélectivité des isomères PI3K sera la clé du développement ultérieur de ces inhibiteurs.

Pour les inhibiteurs de PI3Kα, un développement clé sera la détermination de doses de médicaments plus tolérées sur la base d'une thérapie combinée pour augmenter la sensibilité du cancer du sein.

La fonction biologique de PI3Kδ est plus compliquée que prévu. Inhiber PI3Kδ in vivo tout en observant le phénomène d'activation immunitaire et d'immunosuppression, ce qui pose des défis pour l'inhibition à long terme de PI3Kδ pour traiter l'inflammation et les maladies auto-immunes. À l'heure actuelle, il n'est pas tout à fait clair si ces effets indésirables sont causés par des composés inhibant d'autres sous-types de PI3K tels que PI3Kγ.

Actuellement, les inhibiteurs de PI3Kδ sont principalement utilisés dans le traitement de divers cancers, notamment les tumeurs malignes des cellules B et les tumeurs solides. La fonction de PI3Kδ dans les tumeurs malignes des cellules B a été confirmée, mais en raison de sa toxicité, les inhibiteurs de PI3Kδ se positionnent comme une option de traitement pour d'autres nouveaux médicaments et/ou échecs de chimiothérapie.

Un résultat d'étude passionnant chez les patients atteints de LLC est que les interruptions de traitement causées par des événements indésirables n'ont pas eu d'impact négatif sur l'impact clinique et ont en fait amélioré la survie globale. Nous supposons qu'au moins certains événements indésirables sont des signes d'induction de réponses immunitaires de l'hôte, qui peuvent être utilisées comme effets immunitaires anti-tumoraux.