Thérapeutique moléculaire du cancer: le blocage de l'absorption des acides aminés peut affamer les cellules cancéreuses à mort

L'un des principaux signes du cancer, à savoir l'altération du métabolisme, est crucial pour la pathogenèse du cancer et la résistance au traitement. Le métabolisme puissant de la glutamine est l'un des processus cellulaires qui régulent la progression tumorale et la réponse au traitement dans une variété de tumeurs, y compris le mélanome et le cancer du sein. Parmi les mécanismes sous-jacents d'augmentation du métabolisme de la glutamine dans les tumeurs, l'absorption de glutamine médiée par le transporteur de la glutamine est augmentée, dont le SLC1A5 (également connu sous le nom d'ASCT2) montre un effet majeur.

Sur cette base, le professeur Ze' ev A Ronai du Cancer Center du Sanford Burnham Perbys Medical Discovery Institute a dirigé une équipe pour effectuer un criblage basé sur l'image pour identifier de petites molécules qui peuvent empêcher SLC1A5 de se localiser sur la membrane plasmique sans affecter la forme de la cellule. Neuf des 7 000 petites molécules ont été sélectionnées comme éléments correspondants, dont (IMD-0354) était éligible pour une évaluation fonctionnelle plus détaillée. Les résultats de la recherche ont été publiés en ligne dans" Molecular Cancer Therapeutics" avec le titre&"Identification et caractérisation d'IMD-0354 en tant qu'inhibiteur de protéine de support de glutamine dans le mélanome GG".

Les chercheurs ont découvert que l'IMD-0354 est un inhibiteur efficace de l'absorption de la glutamine qui peut atteindre des niveaux de glutamine intracellulaire bas et soutenus. En même temps que l'inhibition de l'absorption de la glutamine, IMD-0354 atténuait la signalisation mTOR, inhibait la croissance 2D et 3D des cellules de mélanome et induisait l'arrêt du cycle cellulaire, l'autophagie et l'apoptose. Par rapport aux cellules non transformées, l'effet significatif de l'IMD-0354 a été observé dans différentes lignées cellulaires dérivées de tumeurs.

Une analyse plus approfondie de RNAseq a confirmé que la réponse protéique dépliée, le cycle cellulaire et les voies de dommages à l'ADN étaient affectés par l'IMD-0354. La combinaison d'IMD-0354 et d'un inhibiteur de GLS1 ou de LDHA peut augmenter la mort des cellules de mélanome. In vivo, IMD-0354 a inhibé la croissance du mélanome dans un modèle de xénogreffe.

En bref, l'équipe de recherche a identifié un candidat-médicament à petite molécule appelé IMD-0354, qui inhibe l'absorption de glutamine par les cellules cancéreuses en ciblant le transporteur de glutamine SLC1A5, bloquant les sources d'énergie importantes des cellules cancéreuses. Afin de ralentir la croissance des cellules cancéreuses. On s'attend donc à ce que l'IMD-0354 soit utilisé pour traiter de nombreux types différents de cancer.