Comment sauver l'horloge biologique chaotique? Les scientifiques identifient des médicaments potentiels

Les vols internationaux qui traversent les fuseaux horaires nécessitent de mener des batailles nocturnes, et des nouvelles anxieuses apparaissent au téléphone avant de se coucher ... Il y a trop de raisons dans la vie de garder les gens debout la nuit. Le sommeil peut' ne pas s'endormir, le réveil peut' t se réveiller, l'horloge circadienne chaotique est non seulement épuisante, mais peut également affecter de nombreux aspects tels que le métabolisme et l'immunité , qui peuvent facilement entraîner des conséquences néfastes telles que la dépression, l'obésité ou le diabète.

La mélatonine sécrétée par le cerveau est une hormone étroitement liée au rythme circadien. Dans des circonstances normales, à mesure que la nuit arrive, en raison de la perception des changements de lumière et d'obscurité dans l'environnement et des rythmes biologiques dans le corps, la sécrétion de mélatonine dans le cerveau augmentera progressivement, activant les récepteurs de la mélatonine dans l'hypothalamus, de sorte que la physiologie la fonction et le comportement et les changements de lumière et d'obscurité synchronisés nous aident à nous endormir.

Pour cette raison, les récepteurs de la mélatonine sont considérés par les chercheurs comme des cibles importantes pour la régulation du rythme circadien. Les scientifiques espèrent développer des médicaments qui agissent de manière sensible et spécifique sur les récepteurs de la mélatonine à&"corriger l'horloge biologique GG"; pour les patients souffrant de troubles du sommeil.

Récemment, une nouvelle étude publiée par la meilleure revue universitaire Nature nous a fait faire un grand pas vers cet objectif. Les chercheurs ont utilisé la technologie de criblage virtuel par ordinateur pour sélectionner le premier lot de composés actifs qui peuvent se lier au récepteur de mélatonine MT 1 avec une sélectivité élevée à partir d'une énorme bibliothèque de composés pour simuler ou compenser les effets de la mélatonine naturelle. Après des tests préliminaires du&"jetlag GG"; modèle animal, ils ont pu basculer l'horloge circadienne des souris.

Au printemps de l'année dernière," Nature" ont publié deux articles en même temps, révélant pour la première fois la structure tridimensionnelle de deux récepteurs humains de la mélatonine MT 1 et MT 2. Ces informations ont jeté des bases importantes pour la conception ultérieure de molécules médicamenteuses.

Dans cette étude, en utilisant la structure tridimensionnelle du récepteur de mélatonine MT {{{1}} comme&"modèle GG", le professeur Brian Schoichet, chimiste pharmaceutique à l'Université de Californie à San Francisco (UCSF ), et ses collègues ont utilisé des molécules virtuelles pour ancrer pour prédire la liaison de petites molécules aux récepteurs Conformation, à partir d'une bibliothèque de plus de 150 millions de&"GG à la demande"; composés, molécules de ligand sélectionnées avec une nouvelle structure qui peut se lier à MT 1.

Ensuite, les chercheurs ont réussi à synthétiser 38 de ces candidats avec des scores prédictifs élevés pour les tests. L'équipe de recherche dirigée par le professeur Bryan Roth de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill (UNC) a analysé la pharmacologie et les propriétés médicamenteuses et a finalement découvert que deux des nouvelles molécules qui n'avaient pas été vues dans la nature dans le passé peuvent interagir avec les gens . Ou le récepteur' s MT 1 de la souris se lie avec une affinité élevée et produit une réponse cellulaire opposée à la mélatonine.

Le professeur Margarita L. Dubocovich de l'Université de Buffalo et ses collègues ont ensuite mené des expériences sur des souris pour tester les effets des deux nouvelles molécules sur la régulation du rythme circadien. Les chercheurs ont ajusté les cycles de lumière et d'obscurité dans l'environnement pour faire le&"GG de nuit"; avancer soudainement, et les souris étaient dans un état similaire au décalage horaire humain. À ce moment-là, ils ont découvert que ces nouveaux composés pouvaient permettre au&"le décalage horaire GG"; souris pour passer plus de temps à s'adapter lentement au nouveau cycle de lumière.

Étonnamment, lorsque les souris étaient maintenues dans une obscurité constante, ces deux molécules pouvaient imiter la mélatonine, aidant les souris à&"réinitialiser GG"; l'horloge biologique sans signaux lumineux. Le professeur Dubocovich a expliqué:" Pour les personnes qui ne ressentent pas l'alternance naturelle de la lumière et de l'ombre, telles que les aveugles, les travailleurs postés ou les personnes travaillant dans des environnements spéciaux tels que les sous-marins et les régions polaires, cela peut les aider à retrouver leur rythme {{ 0}} heures par jour.

Les scientifiques continueront d'identifier plus de molécules médicamenteuses potentielles et de comprendre comment elles agissent sur les récepteurs de la mélatonine et régulent l'horloge circadienne, afin que nous ayons plus d'options pour éviter les problèmes causés par les perturbations du rythme circadien.