eprenetapopt+venetoclax+Azacitidine dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (LAM) mutante TP53 : un taux de rémission complète de 37 % !

Aprea Therapeutics a récemment annoncé qu'un essai clinique de phase 1/2 évaluant eprenetapopt (APR-246) associé àvénétoclaxet l'azacitidine pour le traitement de première intention des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) mutante TP53 ont atteint le critère d'évaluation principal prédéfini du taux de réponse complète (CRR) .

eprenetapopt est un médicament à petite molécule qui a été prouvé pour restaurer la protéine p53 mutée et inactivée à la conformation et à la fonction de la p53 de type sauvage, la réactiver et induire la mort cellulaire programmée dans les cellules cancéreuses humaines.

Chez les 30 patients dont l'efficacité peut être évaluée au moment de l'analyse des données, le CRR était de 37 %, et le taux de réponse globale (RC/RCi) de rémission complète (RCi) avec RC+ hématologie récupération incomplète était de 53 %. L'essai a atteint le critère d'évaluation principal de l'efficacité de la CRR, qui est basé sur la conception en deux étapes de Simon &. Au moment de l'interception des données, il y avait encore 11 patients qui continuaient à recevoir un traitement et à suivre un suivi pour l'innocuité et l'efficacité.

La société prévoit de discuter de l'ensemble de données avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis au cours du second semestre 2021 et prévoit de publier les données des essais lors de futures conférences scientifiques ou médicales.

Eyal Attar, MD, médecin-chef d'Aprea Therapeutics, a déclaré :" ; Nous sommes très satisfaits des résultats de la thérapie combinée de prerenetapot, de vénétoclax et d'azacitidine dans cette population de LMA mutante TP53 très difficile à traiter. Il s'agit d'un besoin médical grave non satisfait. Population de patients satisfaits. Après que la FDA a récemment accordé la Fast Track Designation (FTD) et la Orphan Drug Designation (ODD), ces données démontrent davantage le potentiel de l'eprenetapopt dans le traitement des tumeurs myéloïdes."

APR-426 structure moléculaire

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est le type le plus courant de leucémie chez l'adulte et a l'incidence la plus élevée chez les personnes de 60 ans et plus. La maladie est caractérisée par une prolifération anormale et immature des globules blancs, qui altère la production de cellules sanguines normales. La LAM peut être nouvelle, elle peut être secondaire à la progression d'autres maladies du système sanguin ou elle peut être causée par différentes tumeurs malignes antérieures traitées par chimiothérapie ou radiothérapie. Le pronostic de la LAM secondaire est pire que celui de la nouvelle LAM. Les mutations TP53 sont associées à un mauvais pronostic global. Environ 20 % des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiqués, plus de 30 % des patients atteints de LAM liés au traitement et 70 à 80 % des patients présentant des caryotypes complexes présentent des mutations TP53.

Le gène suppresseur de tumeur p53 est le gène mutant le plus courant dans les tumeurs humaines, représentant environ 50 % des tumeurs humaines. Ces mutations sont généralement associées à une résistance aux médicaments anticancéreux et à une faible survie globale, et représentent un besoin médical majeur non satisfait dans le traitement du cancer.

eprenetapopt (APR-246) est une petite molécule qui peut restaurer l'activité du mutant p53 et induire l'apoptose. eprenetapopt est un promédicament qui peut être converti en le composé actif méthylène quinuclidinone (MQ), qui est un récepteur de Michael qui se lie au mutant p53 par l'intermédiaire de la cystéine et restaure la conformation et la fonction de type sauvage de p53. Il a été démontré que l'eprenetapopt réactive la protéine p53 mutée et inactivée, induisant ainsi la mort programmée des cellules cancéreuses humaines.

mécanisme d'action de l'eprenetapop

eprenetapopt a observé une activité antitumorale préclinique dans une variété de cancers solides et de cancers du sang, y compris le syndrome myélodysplasique (SMD), la leucémie myéloïde aiguë (LAM) et le cancer de l'ovaire. De plus, il a été observé qu'eprenetapopt a un fort effet synergique avec les médicaments anticancéreux traditionnels (tels que la chimiothérapie) ainsi qu'avec les nouveaux médicaments anticancéreux basés sur des mécanismes et les inhibiteurs de points de contrôle immuno-oncologiques.

En plus des essais précliniques, un projet clinique de phase 1/2 a été achevé, qui a confirmé qu'eprenetapopt a une bonne sécurité, une réponse clinique biologique et confirmée dans les hémopathies malignes et les tumeurs solides avec mutation du gène TP53. L'essai clinique clé de phase 3 de l'éprénétapopt associé à l'AZA pour le traitement de première intention du SMD mutant TP53 est terminé, mais le critère d'évaluation statistique principal du taux de rémission complète n'a pas été atteint. Actuellement, d'autres essais cliniques d'eprenetapop pour le traitement des hémopathies malignes et des tumeurs solides sont en cours.

Aux États-Unis, la FDA a accordé à eprenetapopt la désignation de médicament révolutionnaire (BTD), la désignation de médicament orphelin (ODD) et la désignation accélérée (FTD) pour le traitement du SMD. En outre, la FDA a également accordé eprenetapopt ODD et FTD pour le traitement de la LAM. En Europe, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a également accordé à eprenetapop la désignation de médicament orphelin pour le traitement du SMD et de la LAM.

En plus d'eprenetapopt, Aprea dispose également d'un médicament APR-548, qui est une nouvelle génération de réactivateur p53 à petite molécule, qui présente une biodisponibilité orale élevée dans les lignées cellulaires cancéreuses mutantes TP53, et a une efficacité améliorée par rapport à l'eprenetapopt. Il est efficace et a montré une inhibition de la croissance tumorale in vivo après administration orale à des souris porteuses de tumeurs.