Bluebird Bio Skysona est sur le point d'être approuvé : la première thérapie génique pour le traitement de la leucodystrophie cérébrale surrénale (CALD) !

Bluebird Bio a récemment annoncé que le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMA) avait émis un avis d'examen positif recommandant l'approbation de Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D), qui est une thérapie génique sexuelle à usage unique. est utilisé pour traiter les patients de moins de 18 ans, porteurs de mutations du gène ABCD1, n'ayant pas de donneurs de cellules souches hématopoïétiques (CSH) HLA compatibles et atteints d'adrénoleucodystrophie cérébrale précoce (CALD). En juillet 2018, l'EMA a accordé à Skysona's Priority Drug Qualification (PRIME) pour le traitement du CALD, et a précédemment accordé Orphan Drug Qualification (ODD).

Désormais, les avis du CHMP seront soumis à la Commission européenne (CE) pour examen, qui prend généralement une décision de révision finale dans les 2 prochains mois. Si elle est approuvée, Skysona deviendra la première et la seule thérapie génique unique pour le CALD. La CALD est une maladie neurodégénérative rare qui survient pendant l'enfance et qui peut entraîner une perte neurologique progressive et irréversible et la mort.

Richard Colvin, directeur médical de Bluebird Bio, a déclaré :" ; L'objectif du traitement de Skysona's est de stabiliser la progression de la maladie chez les enfants atteints de CALD sans donneur de HSC apparié pour prévenir un déclin neurologique supplémentaire et améliorer le taux de survie de ces jeunes patients. Cet avis positif du CHMP marque la première recommandation d'approbation réglementaire pour toute thérapie génique CALD, nous rapprochant de l'introduction d'un traitement unique et durable sur le marché qui peut stabiliser les maladies neurologiques tout en réduisant les cellules souches allogéniques Le risque de complications immunitaires graves associée à la transplantation (allo-GCSH) est la seule option de traitement pour les enfants atteints de cette maladie dévastatrice. En collaboration avec la communauté ALD et les chercheurs cliniques, nous sommes tous optimistes quant à l'espoir qu'il existe un nouvel espoir. Il pourrait bientôt être proposé aux patients CALD."

CALD (cliquez sur l'image pour l'agrandir, l'image provient de la littérature : DOI:10.3892/etm.2019.7804)

La leucodystrophie surrénale (ALD) est un trouble métabolique rare lié à l'X qui affecte principalement les hommes; dans le monde, on estime qu'un nouveau-né de sexe masculin sur 21 000 est atteint d'ALD. Cette maladie est causée par des mutations du gène ABCD1, qui affecte la production de leucodystrophine surrénale (ALDP) et conduit par la suite à l'accumulation toxique d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA), principalement dans les glandes surrénales et la substance blanche du cerveau et moelle épinière. Environ 40 % des garçons atteints d'ALD développeront un CALD, qui est la forme la plus grave d'ALD.

La CALD est une maladie neurodégénérative progressive et irréversible qui implique la destruction de la myéline, qui est la gaine protectrice des cellules nerveuses du cerveau responsable de la pensée et du contrôle musculaire. Les symptômes du CALD surviennent généralement pendant l'enfance (âge médian de 7 ans). Patients' ; la fonction cognitive et la fonction physique déclinent rapidement et progressivement. Sans traitement, près de la moitié des patients mourront dans les 5 ans suivant l'apparition des symptômes.

Skysona est une thérapie génique unique qui utilise le vecteur lentiviral Lenti-D (LVV) pour la transduction in vitro et ajoute une copie fonctionnelle du gène ABCD1 aux propres cellules souches hématopoïétiques (CSH) du patient &. L'ajout du gène fonctionnel ABCD1 peut produire une protéine ALD dans le corps du patient's, qui est censée aider à la décomposition des VLCFA. Le but du traitement Skysona est de stabiliser la progression du CALD, préservant ainsi autant que possible la fonction neurologique, y compris la préservation de la fonction motrice et des capacités de communication. Il est important de noter qu'avec Skysona, il n'est pas nécessaire d'obtenir un donneur HSC d'une autre personne.

L'avis positif du CHMP est basé sur les données d'efficacité et de sécurité de l'étude Starbeam de phase 2/3 (ALD-02). Tous les patients qui ont terminé l'étude ALD-102, ainsi que ceux qui termineront une autre étude de phase 3 (ALD-104), devront participer à l'étude de suivi à long terme (LTF-304).

Le critère principal d'efficacité de l'étude pivot ALD-102 est la survie à 2 ans après le traitement, l'absence de survenue d'aucun des 6 dysfonctionnements majeurs (MFD) et l'absence de deuxième allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) ou la proportion de patients qui ont reçu des cellules de secours et n'ont pas retiré ou perdu le suivi dans les 2 ans. Six MFDs sont des handicaps graves couramment rencontrés dans le CALD et sont considérés comme ayant l'impact le plus profond sur la capacité du patient&à vivre de manière autonome : perte de communication, cécité corticale, besoin d'alimentation gastrique, incontinence générale, dépendance au fauteuil roulant , et une perte totale de mobilité autonome.

Jusqu'à présent, 32 patients ont reçu un traitement Skysona dans l'étude ALD-102. À la dernière date de clôture des données, 90 % (27/30) des patients ont atteint le critère de survie sans MFD de 24 mois. De plus, comme mentionné précédemment, 2 patients se sont retirés de l'étude sur la base du jugement de l'investigateur' et un patient a connu une progression rapide de la maladie au début de l'étude, entraînant une sclérose en plaques et un décès ultérieur.

Dans l'étude ALD-102, le score de fonction neurologique (NFS) de 26/28 patients évaluables a été maintenu à ≤1 point jusqu'à 24 mois, et le NFS de 24 patients est resté inchangé, indiquant que la fonction neurologique de la plupart des patients a été maintenue. Tous les patients ayant terminé l'étude ALD-102 ont participé au suivi à long terme de l'étude LTF-304. La durée médiane de suivi était de 38,59 mois (minimum 13,4 mois ; maximum 82,7 mois).

Dans cette étude, la sécurité/tolérabilité des options de traitement (y compris la mobilisation/aphérèse, le conditionnement et la perfusion de Skysona) reflétait principalement les effets connus de la mobilisation/aphérèse et du conditionnement. Les effets indésirables de Skysona observés dans les essais cliniques comprennent la cystite virale, la pancytopénie et les vomissements.

Dans les études cliniques (ALD-102/LTF-304 et ALD-104) chez 51 patients ayant reçu un traitement par Skysona, aucune maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), échec ou rejet du greffon et décès lié à la greffe (TRM) n'ont été rapportés. , Lentivirus actif de réplication. De plus, il n'y a eu aucun rapport de mutations insertionnelles à médiation par un vecteur lentiviral conduisant à une tumorigenèse, y compris une myélodysplasie, une leucémie ou un lymphome associé à Skysona. Néanmoins, il existe toujours un risque théorique de tumeurs malignes après traitement par Skysona. L'expansion clonale, qui conduit à une dominance clonale sans signe clinique de malignité, a été observée chez certains patients traités par Skysona.