AstraZeneca Koselugo (selumetinib) est sur le point d'être approuvé dans l'Union européenne et répertorié aux États-Unis !

AstraZeneca a récemment annoncé que le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMA) a publié un avis positif suggérant que le médicament anticancéreux ciblé Koselugo (selumetinib) devrait être approuvé sous conditions. Un nouveau type d'inhibiteur de kinase par voie orale pour le traitement du neurofibrome plexiforme (NP) symptomatique non résécable chez les patients pédiatriques atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1). Désormais, les avis du CHMP seront soumis à la Commission européenne (CE) pour examen, qui devrait prendre une décision de révision finale dans les deux prochains mois. S'il est approuvé, Koselugo deviendra le premier médicament à traiter la NF1 en Europe.

La NF1 est une maladie génétique débilitante du système nerveux, avec une incidence mondiale d'un cas sur 3 000 personnes. Chez 30 à 50 % des patients atteints de NF1, la tumeur survient sur la gaine nerveuse (neurofibrome plexiforme [PN1]), ce qui peut entraîner des problèmes cliniques tels que : défiguration, dysfonctionnement des voies respiratoires, déficience visuelle, dysfonctionnement vésical/intestinal.

En avril 2020, Koselugo a été approuvé par la FDA des États-Unis pour le traitement des neurofibromes plexiformes (NP) symptomatiques et inopérables liés à la NF1 chez les patients pédiatriques atteints de NF1 âgés de ≥ 2 ans. Il convient de mentionner que Koselugo est le premier médicament approuvé par la FDA américaine pour le traitement de la NF1. Auparavant, Koselugo avait obtenu la désignation de médicament orphelin (ODD) et la désignation de médicament révolutionnaire (BTD) pour le traitement de la NF1. Koselugo est un inhibiteur de kinase, ce qui signifie qu'il peut agir par l'intermédiaire d'enzymes clés pour empêcher la croissance des cellules tumorales.

Les avis positifs du CHMP sont basés sur les résultats de l'essai de phase II SPRINT Stratum 1. Il s'agit d'un essai parrainé par le projet d'évaluation du traitement du cancer (CTEP) du National Cancer Institute (NCI). Les résultats pertinents ont été publiés dans la meilleure revue médicale internationale"New England Journal of Medicine" (NEJM), voir : Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform.

Les données montrent que la monothérapie Koselugo (par voie orale, deux fois par jour) présente des avantages cliniques importants pour les patients : elle peut réduire en continu la taille de la tumeur, soulager la douleur, améliorer la fonction quotidienne et la qualité de vie globale liée à la santé. Dans cet essai, le taux de réponse objective (ORR) du traitement par Koselugo était de 66 %, et 33 des 50 patients ont confirmé des réponses partielles. L'ORR est défini comme une réduction du volume tumoral d'au moins 20 %.

La NF1 est une maladie rare, débilitante, évolutive et souvent défigurante. Cette maladie commence généralement tôt dans la vie et est causée par des mutations ou des défauts dans des gènes spécifiques. La NF1 est généralement diagnostiquée dans la petite enfance. La NF1 est présente chez environ un bébé sur 3 000, qui se caractérise par des changements dans la couleur de la peau (pigmentation), des lésions nerveuses et osseuses et le risque de développer des tumeurs bénignes et malignes tout au long de la vie. 30 à 50 % des patients atteints de NF1 ont un ou plusieurs neurofibromes plexiformes (NP). Le traitement principal de la NP est la résection chirurgicale. Malheureusement, en raison de la localisation ou du volume de ces tumeurs, de nombreux patients ne se prêtent pas à une intervention chirurgicale. De plus, la NP récidive généralement après une résection chirurgicale optimale et représente donc un domaine important de besoins médicaux non satisfaits.

L'essai SPRINT Stratum 1 a recruté 50 patients pédiatriques (âge médian de 10,2 ans, intervalle : 3,5 à 17,4), ces enfants avaient une NF1 et une NP inopérable (définie comme une résection incomplète mais ne présentant pas de risque sérieux pour la NP du patient). Les symptômes les plus courants liés aux neurofibromes sont la défiguration (44 cas), le dysfonctionnement moteur (33 cas) et la douleur (26 cas). Dans l'essai, les patients ont pris par voie orale 25 mg/m2 (la dose recommandée approuvée) de Koselugo deux fois par jour jusqu'à ce que l'état s'aggrave ou que des effets indésirables inacceptables surviennent. Au cours de l'essai, les modifications du volume tumoral du patient et les symptômes de la maladie liés à la tumeur ont été systématiquement évalués, et le taux de réponse global (ORR) a été déterminé, qui a été défini comme une réponse complète ou partielle confirmée par IRM en 3 à 6 mois (volume tumoral PN réduction ≥ 20 %) la proportion de patients.

Les données publiées sur NEJM montrent qu'au 29 mars 2019, 35 des 50 patients avaient une rémission confirmée, c'est-à-dire que le taux de rémission global (TRO) de la monothérapie orale Koselugo deux fois par jour est de 70 % (n=35) /50 ), tous les patients ont eu une rémission partielle (RP). Parmi les 35 patients en rémission confirmée, 28 (80 %) ont présenté une rémission soutenue (durée de rémission ≥ 1 an).

En outre, l'essai a également évalué l'impact de Koselugo sur d'autres résultats cliniques des patients, notamment les modifications des anomalies, des symptômes et des troubles fonctionnels liés à la NP. Bien que la taille de l'échantillon de patients évaluant chaque morbidité liée à la NP (telles que les anomalies, la douleur, les problèmes de force et de mobilité, la compression des voies respiratoires, la déficience visuelle et le dysfonctionnement de la vessie ou des intestins) soit faible, les anomalies, symptômes et fonctions liés à la NP pendant le traitement. les dommages ont également montré une amélioration.

Plus précisément : Après 1 an de traitement, le score d'intensité de la douleur tumorale rapporté par les patients a baissé en moyenne de 2 points, ce qui est considéré comme une amélioration cliniquement significative. De plus, la fonction quotidienne (38 % et 50 %, respectivement) et la qualité de vie globale liée à la santé (48 % et 58 %, respectivement) rapportées par les enfants et les parents, ainsi que les fonctions de force (56 %) et amplitude de mouvement (38%) Dans le résultat, des améliorations cliniquement significatives ont également été observées.

À 3 ans de suivi, le taux de survie sans progression de la maladie dans le groupe de traitement Koselugo était de 84 %, contre seulement 15 % dans le groupe témoin de l'histoire naturelle de la maladie. Au cours de l'essai, 5 patients ont arrêté le traitement en raison d'effets toxiques possibles liés à Koselugo, et 6 patients' état s'est détérioré. Les réactions toxiques les plus courantes sont les nausées, les vomissements, la diarrhée, l'augmentation asymptomatique des taux de créatine phosphokinase, les éruptions cutanées de type acnéique et la paronychie.

La structure moléculaire de l'ingrédient pharmaceutique actif de Koselugo'selumetinib (source photo:chemicalbook.com)

L'ingrédient pharmaceutique actif de Koselugo est le sélumétinib, qui est un inhibiteur oral, puissant et sélectif de la kinase MEK1/2. Le gène NF1 code pour la neurofibromine (neurofibromine), qui régule négativement la voie RAS/MAPK et aide à contrôler la croissance, la différenciation et la survie des cellules. Des mutations du gène NF1 peuvent entraîner un dérèglement de la voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK, ce qui peut entraîner la croissance, la division et la réplication des cellules de manière incontrôlée, et peut entraîner une croissance tumorale. Le sélumétinib inhibe potentiellement la croissance tumorale en inhibant l'enzyme MEK dans cette voie. Actuellement, le sélumétinib est évalué en monothérapie et associé à d'autres thérapies pour traiter plusieurs types de tumeurs dans le cadre d'études cliniques.

Le selumetinib a été découvert par Array BioPharma, et AstraZeneca a autorisé les droits exclusifs mondiaux sur le composé en 2003. En juillet 2018, AstraZeneca et Merck ont ​​conclu une coopération stratégique en oncologie pour développer et commercialiser conjointement le selumetinib et l'inhibiteur de PARP Lynparza à l'échelle mondiale. Actuellement, les deux parties mènent une recherche clinique de phase I/II SPRINT pour explorer les avantages potentiels du sélumétinib chez les patients pédiatriques atteints de neurofibrome plexiforme (NP) lié à la NF1 inopérable.