Amgen Sotorasib a une forte efficacité dans le traitement du cancer du poumon mutant KRAS G12C (NSCLC)

Amgen a récemment annoncé les résultats de l’étude clinique CodeBreaK 100 phase 2 non-small cell lung cancer (NSCLC) cohorte à la 21e Conférence mondiale sur le cancer du poumon (WCLC) conférence en ligne organisée par l’Association internationale pour l’étude du cancer du poumon. Un total de 126 patients présentant le NSCLC avancé avec la mutation de KRAS G12C ont été inscrits dans cette cohorte. Avant l’étude, 81 % des patients ont progressé après avoir reçu une chimiothérapie à base de platine et une immunothérapie PD-1/L1, et les autres patients ont progressé après avoir reçu l’une des thérapies. Dans cette étude, les patients presumaient du sotorasib par voie orale, 960 mg une fois par jour.

Le sotorasib est un inhibiteur du KRASG12C qui est actuellement à l’étude aux États-Unis et en Europe pour le traitement de patients adultes précédemment traités présentant la mutation KRAS G12C, localement avancée ou métastatique NSCLC. Les résultats annoncés à cette réunion proviennent de la première étude clé de phase 2 sur les inhibiteurs du KRASG12C dans le traitement du NSCLC, avec un délai de suivi médian de plus d’un an (la date limite des données est le 1er décembre 2020, délai médian de suivi de 12,2 mois).

Les données montrent que dans les patients avancés de NSCLC présentant la mutation de KRAS G12C qui ont précédemment reçu la chimiothérapie et/ou l’immunothérapie de PD-1/PD-L1 pour le traitement du NSCLC avancé, le sotorasib montre l’activité anti-tumorale durable et les avantages positifs. Caractéristiques du risque : objectif confirmé Le taux de réponse (ORR) était de 37,1 %, le taux de contrôle de la maladie (DCR) était de 80,6 % et la durée médiane de la réponse (DOR) était de 10 mois.

Il convient de mentionner que le sotorasib est le premier inhibiteur du KRASG12C à montrer une survie sans progression (PFS médian : 6,8 mois) dans une étude de phase 2, qui est comparable à la mutation KRAS G12C chez les patients atteints de NSCLC avancé qui ont déjà reçu un traitement Les résultats de la phase I précoce étaient cohérents.

Après avoir reçu le traitement de sotorasib, plus de 80% de patients ont réalisé le contrôle de la maladie, y compris 3 cas de remise complète et 43 cas de remise partielle. Le meilleur taux médian de réduction de tumeur pour tous les patients de remise (n=46) était 60%. Le temps médian entre le début du traitement et l’atteinte de la rémission objective était de 1,4 mois.

Dans l’analyse exploratoire, des réponses encourageantes de tumeur au sotorasib ont été observées dans une série de sous-groupes de biomarqueurs, y compris des patients présentant des niveaux négatifs ou bas d’expression de PD-L1 et des patients présentant des mutations DE STK11. Cette co-mutation est associée au mauvais pronostic des patients de NSCLC recevant des inhibiteurs de point de contrôle et la chimiothérapie.

Le sotorasib a un bon profil de risque d’avantages, et la plupart des effets indésirables liés au traitement (TRAE) sont légers à modérés (grade 1 ou 2), et aucun décès lié au traitement. Vingt-cinq patients (19.8%) a développé le TRAE de catégorie 3, et seulement 1 patient (0.8%) a développé trae de grade 4. Le TRAE le plus fréquemment rapporté (n’importe quelle catégorie) étaient diarrhée (31.0%), nausée (19.0%), aminotransferase élevée d’alanine (15.1%), et aminotransferase aspartate élevée (15.1%). Trae seulement causé 7,1% des patients d’arrêter le traitement.

Le Dr David M. Reese, vice-président exécutif d’Amgen R&D, a déclaré : « Les patients atteints d’un NSCLC avancé qui ont échoué à un traitement de première ligne sont confrontés à des résultats extrêmement mauvais en vertu d’options de traitement limitées. Amgen s’efforce de changer cette situation. KRA est l’objectif. Après 40 ans d’exploration par des scientifiques et des chercheurs dans le monde, nous sommes très heureux que le sotorasib ait démontré avec succès une réponse rapide, approfondie et durable dans cette étude d’enregistrement de phase 2 record. Nous sommes fiers que le sotorasib ait le potentiel de devenir la première thérapie ciblée approuvée pour ces patients.

Le cancer du poumon non à petites cellules (CNSC) est le type de cancer du poumon le plus courant, représentant de 80 % à 85 % de tous les cas de cancer du poumon, et la plupart des patients (66 %) ont une maladie avancée ou métastatique au moment du diagnostic initial. KRAS G12C est l’une des mutations de conducteur les plus courantes dans NSCLC. Environ 13% des patients du NSCLC ont des mutations KRAS G12C. Pour les patients atteints de KRAS G12C mutant NSCLC qui ont échoué traitement de première ligne, les options de traitement de deuxième ligne sont très limitées, et il ya des besoins médicaux très élevés non satisfaits. Pour les patients mutants NSCLC mutants kras G12C de deuxième ligne, la thérapie actuelle n’est pas efficace, avec un taux de rémission de 9-18%, et une survie médiane sans progression (PFS) d’environ 4 mois seulement. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement ciblé approuvé par kras G12C.

Le sotorasib est le premier inhibiteur du KRAS G12C à entrer dans le développement clinique. Maintenant, le médicament a le potentiel d’être la première thérapie ciblée approuvée pour le traitement des patients avancés de NSCLC présentant des mutations de KRAS G12C.

Sur la base des résultats de l’étude CodeBreaK 100 de la cohorte de patients du NSCLC, Amgen a soumis une demande de commercialisation du sotorasib à la FDA des États-Unis et à l’EMA de l’UE en décembre 2020 pour le traitement des mutations KRAS G12C précédemment traitées, patients adultes localement avancés ou métastatiques du NSCLC. Depuis, l’entreprise a soumis successivement des demandes d’inscription en Australie, au Brésil, au Canada et au Royaume-Uni. Actuellement, l’entreprise coopère avec les organismes de réglementation mondiaux pour apporter du sotorasib aux patients dès que possible. En décembre 2020, la FDA des États-Unis a également accordé la désignation de médicament révolutionnaire au sotorasib (BTD).

Actuellement, Amgen mène une étude randomisée de phase 3 randomisée et contrôlée positivement (CodeBreaK 200), comparant le sotorasib à la chimiothérapie au docétaxel chez les patients atteints du NSCLC mutant KRAS G12C.

Structure chimique sotorasib (AMG510) (source d’image : selleck.cn)

KRAS est l’un des premiers oncogènes découverts. Ses mutations sont présentes dans environ un quart des tumeurs humaines. C’est l’une des cibles les plus claires dans le domaine du développement de médicaments en oncologie. Malheureusement, malgré les perspectives prometteuses, KRAS a été presque incapable de conquérir pendant une longue période. C’est parce que la protéine est une structure sans caractéristiques, presque sphérique, sans sites de liaison évidents, et il est difficile de synthétiser un site de liaison ciblé. Et inhiber le composé actif. À l’heure actuelle, kras est devenu synonyme de la cible « non médicament » dans le domaine de la recherche et le développement de médicaments en oncologie.

Le sotorasib (AMG 510) est l’un des premiers inhibiteurs de petites molécules qui ont réussi à cibler kras et est entré dans le développement clinique humain. Il peut cibler la protéine KRAS qui porte la mutation G12C. Le sotorasib inhibe spécifiquement et irréversiblement son activité pro-prolifération en enfermant la protéine KRAS mutante du G12C dans un état de liaison du PIB non activé.

En développant le sotorasib, Amgen a fait face à l’un des défis les plus graves de la recherche sur le cancer au cours des 40 dernières années. Sotorasib est le premier inhibiteur du KRASG12C à entrer dans la clinique. Actuellement, CodeBreaK, le projet clinique le plus vaste, est à l’étude dans 10 combinaisons de médicaments sur les cinq continents du monde. En un peu plus de 2 ans, le projet CodeBreaK a également établi l’ensemble de données cliniques le plus profond et le plus important à ce jour, et a étudié plus de 700 patients présentant 13 types de tumeurs.