Le nouvel activateur de myosine cardiaque d'Amgen, omecamtiv mecarbil, a atteint le principal critère d'efficacité composite dans les essais cliniques de phase 3!

Amgen et ses partenaires Cytokinetics et Servier ont récemment annoncé les principaux résultats de l'étude clinique clé de phase 3 GALACTIC-HF d'omecamtiv mecarbil dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique lors de la réunion scientifique 2020 de l'American Heart Association (AHA). Des résultats apparentés ont également été publiés dans le&"New England Journal of Medicine GG". (NEJM).

Omecamtiv mecarbil est un nouveau type d'activateur sélectif de la myosine cardiaque conçu pour cibler directement le mécanisme de contraction du cœur. Actuellement, omecamtiv mecarbil est en cours de développement pour traiter l'insuffisance cardiaque chronique (HFrEF) avec une fraction d'éjection réduite. En mai de cette année, la FDA américaine a accordé la qualification accélérée (FTD) pour l'omecamtiv mecarbil pour traiter le HFrEF.

GALACTIC-HF est l'une des plus grandes études mondiales de phase III sur les résultats cardiovasculaires menées à ce jour dans le domaine du traitement de l'insuffisance cardiaque. Il a recruté 8 256 patients atteints de HFrEF recevant un traitement de soins standard dans 35 pays. Ces patients étaient de grade II-IV de la New York Heart Association (NYHA), fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 35%, peptide natriurétique élevé et hospitalisation pour insuffisance cardiaque au moment de l'inscription à l'étude, ou hospitalisation ou admission due à une insuffisance cardiaque dans un délai d'un an avant le dépistage à l'urgence. Le but de l'étude était d'évaluer si l'ajout d'omecamtiv mecarbil aux soins standard peut réduire le risque d'événements d'insuffisance cardiaque (hospitalisation pour insuffisance cardiaque et autre traitement d'urgence pour insuffisance cardiaque) et de décès d'origine cardiovasculaire (CV) chez les patients atteints d'ICFrE.

Les résultats ont montré qu'omecamtiv mecarbil atteignait le critère principal d'efficacité composite: après un suivi médian de 21,8 mois, chez les patients recevant des soins standard, omecamtiv mecarbil a réduit les décès cardiovasculaires (CV) ou les événements d'insuffisance cardiaque (insuffisance cardiaque) par rapport au placebo. Le risque du critère d'évaluation composite principal de l'hospitalisation ou d'un autre traitement d'urgence pour l'insuffisance cardiaque était statistiquement significativement réduit (HR=0,92; IC à 95%: 0. 86, 0,99; p=0,025). 37,0% (n=1523/4112) des patients du groupe de traitement par omecamtiv mecarbil ont présenté le premier événement de critère principal, contre 39,1% (n=1607/4112) dans le groupe placebo. Lorsque cet effet est observé, il n'y a aucune preuve d'augmentation des événements ischémiques myocardiques, d'arythmies ventriculaires, de décès cardiovasculaires ou toutes causes confondues.

Parmi les patients les plus étendus et les plus diversifiés inscrits dans les essais contemporains sur l'insuffisance cardiaque, il a été observé que le risque final composite d'événements d'insuffisance cardiaque ou de décès cardiovasculaire était statistiquement significativement réduit, tandis que l'incidence globale des événements indésirables dans chaque groupe de traitement n'était manifestement pas déséquilibrée. L'essai GALACTIC-HF a inclus des patients hospitalisés et ambulatoires, et la proportion de sujets présentant des symptômes d'insuffisance cardiaque modérés à sévères et une faible fraction d'éjection, une pression artérielle systolique et une fonction rénale était plus élevée.

Aucune réduction n'a été observée dans le temps jusqu'au critère secondaire de décès CV. 808 patients (19,6%) dans le groupe de traitement par omecamtiv mecarbil et 798 patients (19,4%) dans le groupe placebo sont décédés des suites d'une maladie cardiovasculaire (HR=1,01; IC à 95%: 0,92-1,11; p=0. 86) . Selon la procédure de test de contrôle multiple et le réglage randomisé, le changement du score total des symptômes KCCQ de l'inspection de base à la semaine 24 (différence moyenne chez les patients hospitalisés [IC à 95%]: 2,50 [0,54, 4,46], différence moyenne chez les patients ambulatoires: -0,46 [ -1,40,0,48], p combiné=0,028), n'a pas atteint le seuil de signification statistique (P=0,002) dans l'analyse pré-spécifiée. Selon l'analyse statistique pré-spécifiée, d'autres critères d'évaluation secondaires n'ont pas été atteints.

Dans la plupart des sous-groupes pré-spécifiés, l'efficacité d'omecamtiv mecarbil est constante et chez les patients présentant une faible fraction d'éjection ventriculaire gauche, il a un effet thérapeutique potentiellement plus important (FEVG ≤ 28%, n=GG gt; 4000, HR=0,84; 95 IC%: 0,77, 0,92; interaction p=0,003). Comparé au placebo, omecamtiv mecarbil a également réduit de manière significative la concentration de NT-proBNP de 10% (IC à 95%: 6-14%) à la semaine 24.

Dans l'essai GALACTIC-HF, l'innocuité globale d'omecamtiv mecarbil semble cohérente avec les données des essais précédents. Les événements indésirables du médicament à l'étude et l'arrêt du traitement étaient équilibrés entre les groupes de traitement. En général, l'incidence globale d'ischémie myocardique, d'arythmie ventriculaire et de décès était similaire dans le groupe de traitement et le groupe placebo. De plus, il n'y avait pas de différence significative dans les variations de la pression artérielle systolique entre le groupe omecamtiv mecarbil et le groupe placebo au départ et à 24 ou 48 semaines. À ces deux moments, par rapport au groupe placebo, les patients du groupe omecamtiv mecarbil ont présenté une baisse légère mais significative de la fréquence cardiaque. Par rapport au groupe placebo, la concentration médiane de troponine cardiaque I dans le groupe omecamtiv mecarbil a augmenté de 4 ng / L par rapport au départ (IC à 95%: 3-5; la limite de détection était de 6 ng / L).

John Teerlink, président du comité exécutif de l'essai clinique GALACTIC-HF, professeur de médecine à l'Université de Californie à San Francisco et directeur de l'insuffisance cardiaque au San Francisco Veterans Affairs Medical Center, a déclaré: «Alors que la population mondiale continue à l'âge, l'insuffisance cardiaque est encore un problème clinique de plus en plus grave. Fardeau financier. Les résultats de l'étude GALACTIC-HF montrent qu'en tant qu'activateur sélectif de la myosine cardiaque, l'omecamtiv mecarbil peut améliorer de manière significative le pronostic des patients. Les résultats montrent également que la force cardiaque d'un grand sous-groupe pré-désigné avec une fonction contractile sévèrement réduite Les patients en échec peuvent bénéficier davantage de ce nouveau médicament expérimental, et cette observation est cohérente avec le principal effet pharmacologique du médicament sur l'augmentation de la fonction cardiaque."

Le Dr Fady I. Malik, vice-président exécutif de la recherche et du développement de la cytocinétique, a déclaré: «GALACTIC-HF est un essai clinique historique. Nous sommes très heureux d'avoir inclus les patients hospitalisés et ambulatoires les plus étendus dans les essais contemporains sur l'insuffisance cardiaque. Omecamtiv mecarbil Le critère principal d'efficacité global montre un effet positif, et il est particulièrement bénéfique pour les patients présentant une fraction d'éjection réduite, sans déséquilibrer l'incidence globale des événements indésirables. Nous sommes impatients de continuer à discuter des prochaines étapes du projet avec Amgen. Déterminez la direction du développement futur."

structure moléculaire de l'omecamtiv mecarbil

L'insuffisance cardiaque est une maladie grave qui touche plus de 26 millions de personnes dans le monde, et environ la moitié d'entre elles ont une fonction ventriculaire gauche réduite. La maladie est la principale raison d'hospitalisation et de réadmission des personnes de 65 ans et plus. Malgré l'utilisation généralisée des traitements standard et les progrès des soins, le pronostic des patients souffrant d'insuffisance cardiaque reste médiocre. On estime qu'environ un cinquième des personnes de plus de 40 ans sont à risque d'insuffisance cardiaque et qu'environ la moitié des patients diagnostiqués avec une insuffisance cardiaque mourront dans les 5 ans suivant leur hospitalisation initiale.

Omecamtiv mecarbil est un nouvel activateur de myosine cardiaque sélectif qui se lie au domaine catalytique de la myosine. Des études précliniques ont montré que l'activateur de la myosine myocardique peut augmenter la contractilité myocardique sans affecter la concentration de calcium intracellulaire des cellules myocardiques ou la consommation d'oxygène myocardique. La myosine cardiaque est une protéine motrice du cytosquelette dans les cardiomyocytes, qui est directement responsable de la conversion de l'énergie chimique en force mécanique qui provoque la contraction du myocarde.

Actuellement, omecamtiv mecarbil développe un traitement de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (HFrEF) avec la coopération d'Amgen et Cytokinetics, avec le financement et le soutien stratégique de Servier. L'équipe mène un projet complet de développement clinique de phase III, qui comprend deux essais de phase III: (1) l'essai GALACTIC-HF, qui évalue les effets d'omecamtiv mecarbil et du placebo sur les résultats cardiovasculaires des patients; (2) Essai METEORIC -HF pour évaluer l'effet de l'omecamtiv mécarbil et du placebo sur la capacité d'effort des patients (évaluée par des tests d'effort cardio-pulmonaire).