Alunbrig, l’inhibiteur ALK de nouvelle génération de Takeda, est approuvé par le Japon

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) a récemment annoncé que le ministère japonais de la Santé, du Travail et du Bien-être social (MHLW) a approuvé le médicament anticancéreux ciblé Alunbrig (brigatinib, 30mg, 90mg, comprimés) comme traitement de première intention et de deuxième intention pour le traitement des patients non résécables, patients atteints d’un gène de fusion de lymphase anaplastique avancé ou récurrent positif (ALK+) cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).

Cette approbation est principalement basée sur les résultats de l’étude japonaise de phase 2 Brigatinib-2001 (J-ALTA) et de l’étude de phase 3 mondiale AP26113-13-301 (ALTA-1L). L’étude précédente a été réalisée au Japon et a impliqué 72 patients présentant l’ALK+NSCLC avancé ou rechuté non résécable qui avaient progressé après avoir reçu un traitement d’inhibiteur de kinase de tyrosine d’ALK (TKI) ; cette dernière étude s’est concentrée sur les patients précédents présentant le traitement avancé ou récurrent non résécable d’ALK+NSCLC qui n’ont pas reçu le traitement d’ALK-TKI.

Makoto Nishio, chercheur en chef de l’essai clinique J-ALTA et médecin en oncologie thoracique à l’Hôpital de l’Institut de recherche sur le cancer de la Japan Cancer Research Foundation, a déclaré : « Bien que le diagnostic, la détection et le traitement d’ALK+NSCLC aient fait des progrès significatifs, compte tenu des besoins uniques, un traitement efficace des inhibiteurs de l’ALK reste un défi. Alunbrig s’est avéré être un inhibiteur puissant des mutations de gène d’ALK, y compris dans les patients présentant des métastases de cerveau. Le médicament est approuvé au Japon, ce qui est difficile pour le nouveau diagnostic et le traitement. Les patients sexuels positifs à l’ALK NSCLC sont une étape importante.

Christopher Arendt, chef du département d’oncologie de Takeda, a déclaré : « En tant qu’inhibiteur de l’ALK de prochaine génération, Alunbrig dispose de preuves cliniques approfondies à l’appui. Il s’est avéré efficace pour les patients d’ALK+NSCLC recevant le traitement de première et de deuxième ligne, y compris l’efficacité pour des patients présentant des métastases de cerveau. Avec l’approbation du Japon, nous pensons que dans le NSCLC causé par les mutations du gène du conducteur ALK, un plus grand nombre de patients pourront bénéficier de cette thérapie ciblée.

À l’échelle mondiale, le cancer du poumon est l’une des principales causes de décès par cancer. On estime que 1,8 million de personnes reçoivent un diagnostic de cancer du poumon chaque année. Le NSCLC est le type de cancer du poumon le plus courant, représentant environ 85 % de tous les cas de cancer du poumon. ALK est la deuxième cible thérapeutique trouvée dans NSCLC, et elle existe dans approximativement 3%-5% de patients de NSCLC, particulièrement les patients non-fumeurs de jeune adénocarcinome. Le gène ALK de ces patients fusionnait souvent avec d’autres gènes pour produire la protéine de fusion ALK. Cette mutation peut mener à la croissance de tumeur.

Xalkori est le premier médicament thérapeutique ciblé ALK développé par Pfizer. La liste de ce médicament a considérablement changé le traitement clinique des patients atteints d’ALK+NSCLC avancé, mais la détérioration de la maladie est souvent inévitable. Quand la tumeur ne répond pas à Xalkori, les patients ont rarement le plan de traitement.

L’ingrédient pharmaceutique actif d’Alunbrig est le brigatinib, qui est un inhibiteur puissant, sélectif et de prochaine génération de la tyrosine de la tyrosine (TKI) qui peut cibler les changements moléculaires de l’ALK et inhiber la croissance tumorale. Brigatinib a été découvert par Ariad Pharmaceuticals. Takeda a acquis Ariad en février 2017 pour 5,2 milliards de dollars.

Jusqu’à présent, Alunbrig a été approuvé dans plus de 30 pays, dont les États-Unis et l’Union européenne: en monothérapie, il est utilisé pour traiter les adultes atteints de NSCLC avancé ALK+ qui n’ont pas été précédemment traités avec des inhibiteurs de l’ALK. En outre, Alunbrig est également approuvé dans plus de 50 pays: il est utilisé pour traiter les patients adultes atteints de NSCLC métastatique ALK+ qui ont déjà reçu du crizotinib (crizotinib, nom de marque: Xalkori, produit Pfizer) mais qui se sont aggravés ou ne peuvent tolérer le crizotinib.

L’approbation de l’indication de traitement de première ligne à agent unique d’Alunbrig est fondée sur les résultats de l’étude alta 1L de phase III. L’étude a été réalisée chez 275 patients atteints de NSCLC localement avancé ou métastatique ALK+ qui n’avaient pas été précédemment traités avec des inhibiteurs de l’ALK, et ont comparé l’efficacité et l’innocuité d’Alunbrig et de Xalkori pour un traitement de première ligne. Les âges médians du groupe d’Alunbrig et du groupe de Xalkori étaient 58 ans et 60 ans, respectivement. La proportion de patients présentant des métastases cérébrales à la ligne de base était de 29% et 30%, respectivement. La proportion de patients qui avaient précédemment reçu la chimiothérapie pour la maladie avancée ou métastatique était 26. %, 27%. Le principal indicateur d’efficacité de l’étude est la survie sans progression (PFS) évaluée par le Comité d’examen indépendant aveugle (BIRC). D’autres indicateurs d’observation de l’efficacité incluent : le taux de réponse global évalué selon les critères d’évaluation de l’efficacité des tumeurs solides (RECIST v1.1) (ORR) et de l’ORR intracrânien.

Après plus de 2 ans de suivi, les résultats de l’étude ALTA 1L ont montré qu’Alunbrig est supérieur à Xalkori et a une activité anti-tumorale significative, en particulier chez les patients présentant des métastases cérébrales. Des données spécifiques montrent que, selon l’évaluation du BICR, après plus de 2 ans de suivi : (1) Dans l’ensemble de la population étudiée (intention de traiter [ITT] population), Alunbrig a doublé la survie sans progression par rapport à Xalkori (PFS médian) : 24 mois contre 11,0 mois), a réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de 51% (HR =0,49); chez les patients présentant des métastases cérébrales de base, Alunbrig a considérablement réduit le risque de progression ou de décès de la maladie intracrânienne de 69% par rapport à Xalkori (HR=0,31). (2) Par rapport à Xalkori, Alunbrig a amélioré le taux de réponse global (ORR) dans l’ensemble de la population étudiée (74%[95%CI:66-81] vs 62%[95%CI:53-70]); Chez les patients présentant des métastases cérébrales, Alunbrig a sensiblement amélioré l’ORR intracrânienne comparé à Xalkori (78%[95%CI:52-94] vs 26%[95%CI:10-48]).