Roche et Blueprint ont signé un accord de 1,7 milliard de dollars pour développer Pralsetinib, et CStone a les droits sur la Chine!

Roche a récemment signé un accord de licence et de coopération avec Blueprint Medicines, un partenaire de CStone Pharmaceuticals, pour obtenir le droit exclusif de développer et de commercialiser l’inhibiteur oral du RET pralsetinib en dehors des États-Unis (à l’exclusion de la Grande Chine). Aux États-Unis, Genentech, filiale de Roche, a obtenu les droits de commercialisation conjoints du pralsetinib et les bénéfices partagés à parts égales. Ce partenariat transformateur a créé un moyen pour Blueprint d’atteindre un statut financier auto-durable.

En juin 2018, CStone Pharmaceuticals a obtenu l’autorisation exclusive de développement et de commercialisation de trois médicaments (pralsetinib, avapritinib, fisogatinib) en Grande Chine (Continent, Hong Kong, Macao et Taiwan) auprès de Blueprint. Le 9 de ce mois, CStone Pharmaceuticals a annoncé que l’étude d’enregistrement du pralsetinib chez les patients chinois atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) de RET-fusion a obtenu les résultats escomptés, et qu’elle prévoit de soumettre une nouvelle demande de médicaments à la National Medical Products Administration (NMPA) dans un proche avenir.

Conçu par Blueprint Medicines, le pralsetinib est un inhibiteur oral, puissant et très sélectif de la fusion et des mutations ret (y compris les mutations de résistance prévues) pour le traitement du NSCLC muté par RET, du carcinome médullaire de la thyroïde (MTC) et d’autres types de cancer de la thyroïde, ainsi que d’autres tumeurs solides. En outre, le pralsetinib montre également le potentiel des « espèces cancéreuses illimitées ». Roche et Blueprint prévoient également d’étendre le développement du pralsetinib dans une variété de contextes thérapeutiques, et d’explorer le développement d’inhibiteurs de RET de prochaine génération dans le cadre de la coopération.

Le montant de l’accord a atteint 1,7 milliard de dollars EU. Aux termes de l’entente, Blueprint recevra une trésorerie initiale de 675 millions $US et un investissement en actions de 100 millions $US en actions ordinaires de Blueprint de Roche. De plus, Blueprint est également admissible à recevoir jusqu’à 927 millions de dollars en paiements d’étape de développement, de réglementation et de vente éventuels, ainsi que des redevances fondées sur les ventes nettes de produits à l’extérieur des États-Unis. Roche et Blueprint partageront les frais de R&D mondiaux conformément au ratio de partage des coûts prédéterminé, et partageront les bénéfices et les pertes à parts égales aux États-Unis.

Les fusions et mutations activées par ret sont des facteurs de maladie clés pour de nombreux types de cancer, y compris le NSCLC et le MTC, et les options de traitement qui ciblent sélectivement ces changements génétiques sont très limitées. Avec la demande continue de thérapies plus ciblées qui ont le potentiel de fournir des avantages cliniques à ces types de patients atteints de cancer, cette collaboration reflète la stratégie de Roche de fournir des traitements spécifiquement adaptés aux caractéristiques tumorales individuelles du patient et de fournir une médecine vraiment personnalisée. Service.

En ce qui concerne le cancer du poumon, le pralsetinib complétera le portefeuille de médicaments approuvés par Roche, y compris Alecensa, Rozlytrek, Tecentriq, Avastin, Tarceva, et soutiendra davantage l’accent mis par Roche sur la compréhension des mutations du cancer du poumon par le biais de méthodes de traitement personnalisées. En plus du cancer du poumon, le potentiel d'« espèces cancéreuses illimitées » du pralsetinib devrait accroître encore l’engagement continu de Roche à trouver de nouvelles façons de traiter le cancer en fonction de la mutation génétique de la maladie, peu importe l’origine de la tumeur dans le corps.

James Sabry, responsable de la coopération chez Roche Pharmaceuticals, a déclaré : « Nous sommes très heureux d’entrer dans cette collaboration avec Blueprint Medicines. Cette entreprise est un partenaire avec lequel nous travaillons depuis quatre ans. Notre objectif est de fournir aux patients atteints de cancer des changements rares ret dès que possible. Une option de traitement potentiellement transformatrice. Dans le processus de fourniture de pralsetinib aux patients, nous allons utiliser notre influence mondiale et notre expertise en oncologie, ainsi que notre capacité à diagnostiquer et à utiliser des données du monde réel, pour les réaliser pour les patients L’objectif de fournir un traitement personnalisé.

Structure moléculaire du pralsetinib (source d’image : medchemexpress.com)

Le réarrangement pendant la transfection (RET) gène est un proto-oncogène qui réarrange pendant le processus de transfection, d’où son nom. Ce gène code un récepteur de membrane cellulaire tyrosine kinase RET, et ses anomalies sont de nombreux types conducteurs rares de tumeurs. Les fusions et mutations activées par ret sont des facteurs de maladie clés pour de nombreux types de cancer, y compris le NSCLC et le MTC. La fusion de RET implique environ 1-2% des patients de NSCLC, environ 10-20% des patients présentant le carcinome papillaire thyroïde (PTC), et les mutations de RET impliquent environ 90% des patients avec le MTC avancé. En outre, des changements de RET à basse fréquence ont également été observés dans le cancer colorectal, le cancer du sein, le cancer du pancréas et d’autres cancers, et la fusion ret a également été observée chez les patients atteints de NSCLC résistant aux médicaments et mutés par l’EGFR.

le pralsetinib est un médicament oral (une fois par jour), puissant et très sélectif en cours de développement qui cible les mutations cancérogènes du RET. Il est en cours de développement pour traiter ret-muté NSCLC, MTC et d’autres types de cancer de la thyroïde, et d’autres entités tumeur. Auparavant, la FDA des États-Unis a accordé la désignation de médicament de percée de pralsetinib (BTD) pour le traitement des patients de NSCLC fusion-positif de RET qui ont progressé après la chimiothérapie platine-contenante, et les patients de mutation-positif de RET MTC qui ont besoin de traitement systémique et n’ont aucune option alternative de traitement.

Blueprint Medicines a soumis une nouvelle demande de médicaments (NDA) pour le pralsetinib à la FDA des États-Unis et une demande d’autorisation de mise sur le marché (MAA) à l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour le traitement de la fusion RET-positive NSCLC. La FDA a accordé à cette NDA un examen prioritaire, et la date de décision estimée est novembre 23, 2020. En outre, Blueprint a également soumis une nouvelle demande de médicament à la FDA des États-Unis pour le traitement de la mutation RET-positif MTC et RET fusion-positif cancer de la thyroïde. La FDA a accepté la demande de MTC et l’examinera dans le cadre du programme pilote d’examen en oncologie en temps réel (ROTR).

pralsetinib a été conçu par l’équipe de recherche de Blueprint Medicines sur la base de sa bibliothèque de composés exclusifs. Dans les études précliniques, le pralsetinib a toujours montré des titres sub-nanomolaires pour les fusions de gènes RET les plus communes, activant des mutations, et prédit des mutations de résistance aux médicaments. Parmi eux, par rapport à VEGFR2, le pralsetinib est 80 fois plus sélectif pour le RET. En outre, la sélectivité du pralsetinib pour le RET est significativement améliorée par rapport aux inhibiteurs approuvés de multi-kinase. En inhibant les mutations primaires et secondaires, le pralsetinib devrait surmonter et prévenir l’apparition de la résistance clinique. Cette thérapie devrait atteindre la remise clinique de longue durée dans les patients présentant différentes variantes de RET, et a une bonne sécurité.

Il convient de mentionner qu’Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) est le premier inhibiteur approuvé du RET. Le médicament a été développé par Loxo Oncology, une société d’oncologie sous Eli Lilly et a été approuvé par la FDA américaine en mai de cette année. Il est utilisé pour traiter les patients atteints de trois types de tumeurs avec des altérations génétiques (mutations ou fusions) dans le gène RET: cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), carcinome médullaire de la thyroïde (MTC), d’autres types de cancer de la thyroïde.

Retevmo est le premier médicament thérapeutique approuvé spécifiquement pour les patients atteints de cancer portant des changements génétiques RET. Plus précisément, le médicament est approuvé pour le traitement de : (1) Patients adultes atteints de NSCLC avancé ou métastatique; (2) Les patients atteints d’un MTC avancé ou métastatique qui ont ≥12 ans et qui ont besoin d’un traitement systémique; (3) Âge ≥12 ans, Patients atteints d’un cancer de la thyroïde positif à la fusion RET avancé qui ont besoin d’un traitement systémique, cessent de répondre à la thérapie à l’iode radioactif ou ne conviennent pas à la thérapie à l’iode radioactif. Il est particulièrement intéressant de mentionner que jusqu’à 50% des patients de RET fusion-positif nsclc peuvent avoir des métastases cérébrales tumorales. Parmi les patients présentant des métastases cérébrales de base, Retevmo a montré un effet fort, avec la rémission intracrânienne (CNS-ORR) aussi haut que 91% (n =10/11).

Retevmo est un inhibiteur sélectif de la kinase RET qui peut bloquer la kinase RET et prévenir la croissance des cellules cancéreuses. Le médicament peut également affecter les cellules saines et causer des effets secondaires. Par conséquent, avant de commencer le traitement de Retevmo, les patients doivent confirmer la présence des changements de gène de RET dans la tumeur par des essais de laboratoire.