Médicament bon marché peut soulager la résistance au traitement dans la leucémie

La leucémie est un groupe de cancers du sang qui entraîne des quantités excessives de globules blancs. Il existe à la fois des formes chroniques de leucémie qui progressent lentement au cours de nombreuses années et des types aigus de leucémie qui évoluent rapidement. La LAM touche plus de 20 000 personnes aux États-Unis chaque année, et le taux de mortalité est élevé, en particulier chez les patients plus âgés.

L’un des médicaments les plus courants pour traiter la LAM est la cytarabine (ara-C), un médicament cytotoxique qui interfère avec la réplication de l’ADN. Cependant, beaucoup de patients ne répondent pas au traitement parce que leurs cellules leucémiques expriment des niveaux élevés de l’enzyme SAMHD1, qui décompose le métabolite actif de la cytarabine, ara-CTP. Ces patients ont un taux de survie significativement plus mauvais que les patients présentant de faibles niveaux leucémiques de SAMHD1. Par conséquent, une stratégie prometteuse pour améliorer le traitement de la LAM est d’inhiber les effets de cette enzyme sur la cytarabine.

Dans cette étude, les chercheurs ont testé l’impact de plus de 33 000 substances différentes sur la capacité de SAMHD1 à décomposer l’ara-CTP dans les cellules leucémiques traitées avec de la cytarabine. L’expérience a mené à l’identification de trois substances différentes, ce que l’on appelle inhibiteurs de la réductase de ribonucleotide (RNRi), qui ont toutes réduit la capacité de SAMHD1 à désactiver l’ara-CTP : hydroxyurea, gemcitabine et triapine.

« L’ajout de l’une ou l’autre de ces trois substances a considérablement amélioré l’effet du traitement à la cytarabine dans les échantillons cellulaires avec des niveaux élevés de SAMHD1 », explique Nikolas Herold, chercheur au Département de la santé des femmes et des enfants à l’Institut Karolinska en Suède. « C’était le cas pour les échantillons de LAM prélevés à la fois sur des adultes et des enfants. Chez les souris AML, nous avons également vu que la survie médiane était significativement prolongée lorsque la cytarabine a été combinée avec un inhibiteur RNR.

L’hydroxyure est un médicament peu coûteux qui est utilisé pour traiter les maladies du sang telles que la LAM. Cependant, il n’a pas été systématiquement utilisé en combinaison avec la cytarabine. Gemcitabine est un médicament puissant qui est utilisé pour traiter de nombreux types différents de cancers, mais il peut être toxique si elle est administrée à plusieurs reprises. Triapine est un médicament qui fait actuellement l’objet d’études cliniques pour le traitement du cancer. Dans les études animales, les thérapies combinées n’ont pas montré d’effets secondaires excessifs au-delà de ceux déjà établis dans les traitements de cytarabine.

Le groupe de recherche prévoit maintenant aller de l’avant avec une étude clinique qui évaluera l’effet de combiner le traitement standard de la LAM avec l’hydroxyurea chez les patients récemment diagnostiqués. L’étude sera menée en collaboration avec le groupe suédois AML et commencera à recruter des patients dans quelques semaines.

« L’hydroxyurea est un médicament approuvé qui est déjà utilisé pour traiter la LAM, donc nous pensons qu’il a un grand potentiel », explique Nikolas Herold. « Si nos résultats de recherche peuvent être confirmés dans les essais cliniques, le traitement de la LAM pourrait également être considérablement amélioré dans les pays en développement avec des ressources limitées puisque l’hydroxyurea est sans brevet et ne coûte pas plus cher que l’ibuprofène. »

Les chercheurs ont également pu montrer comment les inhibiteurs du RNR ont affecté les niveaux SAMHD1 mécanistes. Ces médicaments modifient la composition intracellulaire des triphosphates deoxynucléosides (dNTP), qui sont des éléments constitutifs pour les molécules. Étant donné que SAMHD1 a besoin de dNTP pour activer son activité enzymatique, cela abroge efficacement sa capacité à décomposer ara-CTP.

Source de: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm