Zai Lab / Cullinan Oncology a obtenu une autorisation exclusive: l'inhibiteur d'EGFR de nouvelle génération CLN-081 a été introduit en Chine!

Zai Lab et Cullinan Oncology ont récemment annoncé qu'ils avaient conclu une coopération de licence exclusive pour promouvoir le développement, la production et la commercialisation du CLN-081 dans la Grande Chine (y compris la Chine continentale, Hong Kong, Macao et Taiwan). Cullinan Oncology est une société biopharmaceutique basée aux États-Unis, qui se concentre sur le développement d'un portefeuille diversifié de thérapies ciblées sur les tumeurs et de thérapies immuno-oncologiques avec un potentiel de transformation pour les patients atteints de cancer.

Le CLN-081 (anciennement connu sous le nom de TAS6417) est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase (TKI) à petites molécules, qui est un inhibiteur irréversible de l'EGFR de nouvelle génération qui peut cibler sélectivement les cellules exprimant des mutants EGFR. Une étude de phase 1 / 2a sur l'augmentation et l'expansion de la dose (NCT04036682) est actuellement en cours et subit actuellement des mutations d'insertion de l'exon 20 EGFR (Ex20ins) qui ont été traitées par chimiothérapie contenant du platine ou par un autre traitement standard approuvé Chez les patients atteints de cancer du poumon cellulaire (NSCLC), différentes doses de CLN-081 (par voie orale deux fois par jour) ont été évaluées.

Actuellement, pour les patients atteints de CPNPC avec des mutations EGFR Ex20ins, il n'y a pas d'option de traitement approuvée dans le monde. Dans ce domaine, le progrès le plus rapide est celui de Johnson& L'anticorps bispécifique amivantamab de Johnson GG, qui a déjà déposé des demandes de commercialisation aux États-Unis et dans l'Union européenne au début et à la fin de ce mois. D'autres domaines sur lesquels se concentrer sont le poziotinib (Pozitinib, Luye Pharma a des droits chinois) et le TAK-788 (mobocertinib, Takeda), ce dernier a été inclus dans le&«Breakthrough Therapy Drug GG»; par le Center for Drug Evaluation (CDE) de la State Drug Administration Variety" pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) localement avancé ou métastatique avec EGFR Ex20ins qui ont reçu au moins une chimiothérapie systémique dans le passé.

Structure chimique du CLN-081 (source de l'image: medchemexpress.com)

Selon les termes de l'accord, Cullinan Pearl, une filiale de Cullinan Oncology, recevra un paiement anticipé de 20 millions de dollars américains et est éligible à des paiements d'étape de développement, de réglementation et de ventes pouvant atteindre 211 millions de dollars américains. En outre, Zai Lab versera des redevances à Cullinan sur la base des ventes nettes annuelles de CLN-081&dans la Grande Chine. Zai Lab obtiendra les droits exclusifs de développement, de fabrication et de commercialisation du CLN-081 en Chine élargie.

Le Dr Du Ying, fondateur, président et PDG de Zai Lab, a déclaré: «Ce médicament ciblé par la mutation d'insertion de l'exon 20 EGFR (Ex20ins), qui coopère cette fois avec Cullinan, a le potentiel de devenir le meilleur médicament de sa catégorie. Le pipeline de produits de cancer du poumon existant de Ding Medicine forme un effet synergique pour renforcer davantage notre déploiement dans ce domaine de la maladie. La Chine est l'une des régions où le taux de mutation EGFR du cancer du poumon est le plus élevé, et il existe toujours une énorme demande non satisfaite pour le cancer du poumon non à petites cellules mutant Ex20ins Zai Lab se réjouit de travailler en étroite collaboration avec Cullinan pour apporter un nouvel espoir à ces patients dès que possible."

Owen Hughes, PDG de Cullinan Oncology, a déclaré:" Zai Lab est le partenaire le plus idéal pour le développement clinique et la commercialisation en Chine. Nous sommes très heureux de coopérer avec eux pour développer CLN-081. Aucun inhibiteur de l'EGFR n'a été commercialisé. Il peut résoudre pleinement le problème des mutations d'insertion dans l'exon 20. Nous pensons que le CLN-081, avec ses données d'efficacité et de sécurité existantes, peut répondre à l'énorme besoin non satisfait de traitement des patients porteurs de telles mutations. Nous sommes impatients de rencontrer Zai Lab Cooperation pour commencer le développement du CLN-081 en Chine dès que possible."

À l'heure actuelle, des TKI ciblant des mutations d'EGFR ont été développés et approuvés, mais ces TKI sont largement inefficaces contre les mutations d'insertion de l'exon 20 d'EGFR (Ex20ins). La survie globale médiane (mOS) des patients atteints de CPNPC avancé avec EGFR Ex20ins est d'environ 9 mois. En revanche, les patients avec un CPNPC avancé avec des mutations sensibles (comme Ex19del, L858R) ont une mOS d'environ 40 mois. Par conséquent, il est urgent de développer de nouveaux EGFR-TKI qui ciblent les mutations Ex20ins sans affecter l'EGFR de type sauvage (WT) afin de maximiser l'efficacité et de renforcer la fenêtre thérapeutique en réduisant la toxicité induite par WT.

CLN-081 est un nouveau type d'inhibiteur oral d'EGFR avec une activité contre la mutation Ex20ins. Le médicament est un puissant inhibiteur de mutation Ex20ins avec une sélectivité plus élevée que le WT-EGFR, ce qui indique que sa fenêtre de traitement clinique peut être plus large que la plupart des EGFR-TKI approuvés / en cours de développement.

Les résultats intermédiaires du premier essai clinique humain de phase 1 / 2a annoncé à la conférence virtuelle de l'ESMO en septembre de cette année En incluant les données de 22 patients dans l'étude d'escalade de dose de phase 1 à la date limite des données (1er septembre 2020), l'intervalle posologique est de 30 à 150 mg, par voie orale deux fois par jour. Les données montrent que le CLN-081 est une sécurité acceptable. Il n'y avait aucune toxicité limitant la dose (DLT), aucun effet indésirable lié au médicament de grade 3 ou supérieur. Les événements indésirables liés au médicament les plus courants comprenaient des éruptions cutanées et une sécheresse cutanée. Un seul cas de diarrhée liée au médicament de grade 1 a été observé.

Dans ce groupe de patients traités par CPNPC EGFR Ex20ins (plus de 80 % des patients ont reçu 2 options de traitement systémique ou plus, y compris des thérapies immuno-oncologiques et des thérapies ciblées), des résultats impressionnants ont été observés à plusieurs niveaux de dose. Encourageant l'activité antitumorale préliminaire, y compris une dose initiale de 30 mg. Sur les 22 patients qui ont reçu un traitement, 17 patients ont pu évaluer la réponse objective au moment de la coupure des données, et 5 patients n'avaient pas encore atteint le temps d'analyse initial. Parmi les 17 patients avec une réponse évaluable, 6 ont eu une rémission objective (taux de rémission global ORR = 35 %), dont 2 avaient une rémission partielle confirmée (PR), 3 avaient des rémissions partielles qui n'avaient pas encore atteint le temps de confirmation du scan, et 1 Soulagement partiel non confirmé. L'efficacité des 11 patients restants peut être évaluée chez tous les patients dont la maladie est stable (taux de contrôle de la maladie DCR = 65 %), et la gamme de lésions cibles est de +3 % à -21 %. Parmi ces 11 patients, 9 patients étaient dans un état stable au moment de la coupure des données.

Il est particulièrement intéressant de mentionner que sur les 4 patients ayant précédemment reçu du poziotinib et / ou du TAK-788 (mobocertinib), 2 ont obtenu une rémission partielle (RP, 1 confirmé, 1 non confirmé) Le délai médian de traitement de ces 2 patients était de 5 mois (intervalle: 3-8 mois).

Structure chimique du poziotinib (Poziotinib) (source de l'image: selleck.cn)

Le poziotinib est un inhibiteur pan-HER de la tyrosine kinase développé par Hanmei Pharmaceutical, qui peut fortement inhiber l'EGFR Ex20ins. Luye Pharma détient les droits sur le marché chinois.

TAK-788 (mobocertinib) est un TKI à petite molécule de nouvelle génération, puissant et sélectif développé par Takeda, qui cible les mutations d'insertion EGFR et HER2 exon 20. Il convient de noter que le TAK-788 (mobocertinib) a reçu la désignation de médicament révolutionnaire (BTD) par la FDA américaine en avril de cette année et a été inclus dans le «Centre d'évaluation des médicaments révolutionnaires (CDE) de la National Medical Products Administration (NMPA). »En octobre de cette année. Médicaments thérapeutiques" sont utilisés pour traiter les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) localement avancé ou métastatique avec EGFR Ex20ins qui ont reçu au moins une chimiothérapie systémique dans le passé.

La structure chimique du mobocertinib (source de l'image: medchemexpress.cn)

Actuellement, il n'existe pas de plan de traitement approuvé pour ce type particulier de CPNPC dans le monde. Dans un essai clinique de phase 1/2, le TAK-788 (mobocertinib, 160 mg, par voie orale une fois par jour) a montré une forte efficacité dans le traitement de patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique présentant des tumeurs porteuses de mutations EGFR Ex20ins et ayant déjà reçu une chimiothérapie systémique la survie libre (SSP) était de 7,3 mois et le taux de réponse global (ORR) était de 43% (n=12/28). Dans l'étude, l'innocuité du TAK-788 (mobocertinib) était contrôlable (n=72) et les événements indésirables liés au traitement les plus courants étaient la diarrhée (85%), les nausées (43%), les éruptions cutanées (36%) et vomissements (29%)) et diminution de l'appétit (25%).

De plus, au début de ce mois et à la fin de ce mois, Johnson& Johnson a soumis l'anticorps bispécifique amivantamab (JNJ-61186372, JNJ-6372) à la FDA américaine et à l'EMA de l'UE pour le traitement de la progression de la maladie et du port d'EGFR après l'échec d'une chimiothérapie à base de platine. Patients avec NSCLC métastatique avec mutation Ex20ins. Il s'agit de la première demande réglementaire déposée par l'Union européenne et les États-Unis pour le traitement des patients atteints de CPNPC porteurs de mutations EGFR Ex20ins. S'il est approuvé, l'amivantamab deviendra le premier traitement ciblant spécifiquement le NSCLC mutant EGFR Ex20ins.

mécanisme d'action de l'amivantamab

En mars de cette année, l'amivantamab a également obtenu la désignation de médicament révolutionnaire (BTD) par la FDA américaine. Les données de l'étude de phase 1 CHRYSALIS (NCT02609776) ont montré que chez les patients atteints de CPNPC avancé avec des mutations EGFR Ex20ins, le traitement par amivantamab a montré une rémission durable: (1) Parmi tous les patients évaluables, le taux de réponse global (ORR) était de 36%, la durée médiane de la réponse (DOR) est de 10 mois, et le taux de bénéfice clinique (≥ réponse partielle [PR] + stabilité de la maladie ≥ 12 semaines) est de 67%; (2) Parmi les patients évaluables qui ont déjà reçu une chimiothérapie contenant du platine, le TRG était de 41%, le DOR médian de 7 mois et le taux de bénéfice clinique de 72%.