Le premier transporteur de fer au monde céphalosporine Fetroja a reçu l’examen prioritaire par la FDA des États-Unis pour traiter la pneumonie nosocomiale (NP)!

La société pharmaceutique japonaise Shionogi a récemment annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accepté la nouvelle demande de médicaments supplémentaires (SNDA) du nouveau médicament antibactérien Fetroja (cefideocol) et a accordé un examen prioritaire, et a désigné une loi sur la tarification des consommateurs de médicaments d’ordonnance (PDUFA) La date cible est le 27 septembre 2020. La SNDA demande l’approbation d’une nouvelle indication pour Fetroja pour le traitement des patients adultes atteints de pneumonie bactérienne acquise à l’hôpital (HABP) et de pneumonie bactérienne associée au ventilateur (VABP). HABP et VABP sont parfois appelés pneumonie nosocomiale (NP).

Fetroja est le premier antibiotique avec la fonction de transporteur de fer pour obtenir l’approbation réglementaire, qui peut surmonter les mécanismes de résistance multiples des bactéries gram-négatives contre les antibiotiques. Aux États-Unis, Fetroja a été approuvé en novembre 2019 pour le traitement des patients adultes âgés de 18 ans et plus avec des options de traitement limitées ou nulles pour le traitement des infections urinaires complexes causées par les micro-organismes Gram-négatifs suivants (cUTI, y compris pyélonphrite): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomona aeruginosa, Enterobacter cloacae complexe. Dans l’Union européenne, Fetcroja (cefidérocol) a été approuvé en avril de cette année pour le traitement des infections causées par des bactéries gramnégatives aérobies chez les patients adultes (18 ans et plus) avec des options de traitement limitées.

Cefiderocol est le premier céphalosporine porteuse de fer au monde qui utilise le système d’absorption du fer de la bactérie pour entrer dans les cellules bactériennes d’une manière similaire au « cheval de Troie ». Cefiderocol a une large activité antibactérienne in vitro contre un large spectre d’agents pathogènes gramnégatifs aérobies.

Les données de l’étude de surveillance multinationale de cefidérocol montrent que le cefidérocol est in vitro contre un large spectre d’agents pathogènes gramnégatifs aérobies (y compris les trois principaux agents pathogènes prioritaires énumérés par l’Organisation mondiale de la santé : Acinetobacter baumannii résistant au carbapénème, Pseudomonas aeruginosa, entérobactérieae résistant au carbapénogène) et la maltophilie de Stenotrophomonas ont un large éventail d’effets inhibiteurs. En outre, le cefidérocol est également capable de produire une variété d’enzymes pharmacorésistantes (telles que la β-lactamase à spectre étendu [ESBL], l’AmpC β lactamase [AmpC], le carbapénemase sérine et le carbapénemase métallique). Ces bactéries ont une forte activité antibactérienne in vitro.

L’APD est basée sur les résultats de l’étude de phase III APEKS-NP. Il s’agit d’une étude internationale multicentrique, en double aveugle, randomisée et non-infériorité conçue pour évaluer le traitement du cefiderocol causé par des agents pathogènes gram-positifs, y compris la pneumonie bactérienne acquise à l’hôpital (HABP) et la pneumonie bactérienne associée au ventilateur (VABP), l’efficacité et l’innocuité de la pneumonie associée à l’hôpital (PNN), y compris la pneumonie bactérienne associée aux soins de santé (HBAP). Dans l’étude, les patients ont été aléatoirement assignés dans un rapport de 1:1 et ont reçu le cefiderocol (toutes les 8 heures, 2 g par voie intraveineuse dans les 3 heures à chaque fois) ou le meropenem à haute dose (toutes les 8 heures, toutes les 3 heures à chaque fois) perfusion intraveineuse 2g), hospitalisé pendant 7-14 jours. En outre, deux groupes de traitement ont reçu du linezolid pendant 5 jours supplémentaires pour fournir une couverture pour les bactéries Staphylococcus aureus (SARM) résistantes à la méthicilline (SARM) et Gram-negative. L’innocuité a fait l’objet d’une enquête 28 jours après la fin du traitement, à moins qu’il n’y ait eu des effets indésirables graves persistants.

Les résultats ont montré que l’étude a atteint le critère d’évaluation primaire de la non-infériorité : dans la population modifiée d’intention de traiter (MITT), le 14ème jour après le début de l’étude, le taux de mortalité toutes causes confondues dans le groupe de traitement du cefideocol et le groupe de traitement à haute dose de meropenem (ACM) a une non-infériorité (ACM : 12,4%[18/145] vs 11,6%[17/146]; différence: 0,8, 95%CI: 6,6, 8.2). En outre, le cefiderocol a également atteint plusieurs critères d’évaluation secondaires clés par rapport au meropenem à forte dose, y compris les résultats cliniques (64,8 % contre 66,7 %) au moment d’une visite de guérison (test de guérison, TOC, défini comme 7 jours après l’achèvement du traitement). ; Différence : -2,0, IC à 95 %: -12,5, 8,5) et taux d’éradication microbienne (47,6 % contre 48 %; Différence : -1,4, 95%CI: -13,5, 10,7), mortalité toutes causes confondues à 28 jours (21,0 % contre 20,5 %; différence : 0,5, IC à 95 % : -8,7, 9,8).

En outre, les résultats de l’étude ont également montré que le taux de guérison clinique des principaux agents pathogènes cibles dans le groupe modifié de l’intention de traiter (MITT) était similaire entre le groupe de traitement du cefiderocol et le groupe de traitement de meropenem à forte dose : Klebsiella pneumoniae (64,6 % [31/48] vs 65,9 % [29/44]; différence: -1,3, 95% CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22]; différence: 4,1, 95%CI: -25,8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] vs 70,8% [17/24]; différence: 4,2, 95%CI: -30.4, 22.. 0), Bowman immobile Bacillus (52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; différence: -6,2, 95% CI: -34,5, 22,2).

Dans l’étude, aucun autre signal de sécurité n’a été observé. L’incidence des effets indésirables (TEAE) était similaire entre le groupe de traitement du cefidérocol et le groupe de traitement de meropenem à forte dose : TEAE (87,8 % vs 86,0 %), événements indésirables graves pendant le traitement (SAE : 36,5 % vs 36,5 % vs 30,0 %), SAE liée aux drogues (2,0 % vs 3,3 %), arrêt dû au TEAE (8,1 % contre 9,3 %), TEAE entraînant la mort (26,4 % contre 23,3 %).

formule structurelle moléculaire cefiderocol (Source : eBiochemicals)

L’ingrédient pharmaceutique actif de Fetroja est le cefiderocol, qui est un nouveau type de céphalosporine porteuse de fer, qui a un mécanisme unique de pénétrer la membrane cellulaire des bactéries gramnégatives (y compris les bactéries multirésistantes) et a la capacité de surmonter les carbapénèmes. La capacité unique de trois mécanismes principaux de résistance aux médicaments (altération des canaux porins, inactivation de la β-lactamase, et production excessive de pompes efflux). Le Cefiderocol se lie au fer ferrique et est activement transporté dans les cellules bactériennes à travers la membrane externe de la membrane cellulaire par la protéine bactérienne de transport de fer. Cette stratégie de cheval de Troie permet au cefidérocol d’atteindre des concentrations plus élevées dans le périplasme cellulaire bactérien, se lie aux protéines liant la pénicilline dans l’espace périplasmique et inhibe la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne.

Des études in vitro ont montré que le cefidérocol a une forte activité contre toutes les bactéries gramnégatives avec la plus haute priorité identifiée par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), y compris les principaux carbapénèmes résistants au gramnéatif non-fermentatif Acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, réfractaire carbapenem résistant entéroiacbacérée. cefiderocol est développé pour une utilisation dans les maladies où le taux de mortalité est élevé et il ya de graves besoins médicaux non satisfaits.

La résistance aux antibiotiques (D AMR) est un fardeau sanitaire qui doit être traité de toute urgence. Rien qu’aux États-Unis et en Europe, 56 000 personnes meurent d’infections résistantes aux antibiotiques chaque année. Si aucune mesure n’est prise, 10 millions de personnes mourront chaque année d’infections résistantes aux antibiotiques, et d’ici 2050, le fardeau économique mondial sera de 100 billions de dollars.

Basé sur la façon unique de pénétrer la paroi cellulaire des bactéries gram-négatives et la capacité de surmonter les multiples mécanismes de résistance des bactéries aux antibiotiques, Fetroja aidera à combler un besoin médical très important non satisfait après son lancement.