Le régime à trois médicaments (DKd) de Kyprolis + Darzalex + dexaméthasone est approuvé au Japon!

Ono Pharmaceutical a récemment annoncé que l'inhibiteur du protéasome Kyprolis (carfilzomib) 10 mg et 40 mg injections intraveineuses avait été approuvé au Japon pour un nouveau schéma thérapeutique bimensuel: l'anticorps monoclonal anti-CD38 combiné Darzalex (daratumumab) et la semisone moulue (schéma DKd) , pour les indications approuvées du myélome multiple récidivant ou réfractaire (R / R MM). En outre, le fabricant et distributeur de Darzalex&au Japon, Janssen Pharmaceutical KK (Janssen Pharmaceutical KK), a également reçu une approbation supplémentaire pour le programme conjoint Kyprolis et dexaméthasone de Darzalex&(programme DKd).

Aux États-Unis, le Darzalex + Kyprolis +dexaméthasoneLe régime à trois médicaments (régime DKd) a été approuvé par la FDA en août de cette année pour le traitement des patients adultes R / R MM ayant déjà reçu 1 à 3 thérapies. Il est à noter qu'il s'agit de la première approbation pour combiner un médicament anticorps CD38 avec Kyprolis (inhibiteur du protéasome). Darzalex est approuvé pour être associé à 2 schémas posologiques de Kyprolis (70 mg / m2 une fois par semaine, 56 mg / m2 deux fois par semaine).

L'approbation est basée sur les résultats de l'étude CANDOR mondiale, multicentrique, randomisée et ouverte de phase III (NCT03158688). Il s'agit de la première étude de phase III sur Darzalex (anticorps monoclonal anti-CD38) et Kyprolis (inhibiteur du protéasome) avec deux mécanismes d'action clés dans le traitement du myélome multiple (MM). Les résultats ont montré que par rapport au régime Kd (Kyprolis + dexaméthasone), le schéma DKd (Darzalex + Kyprolis + dexaméthasone) prolongeait significativement la survie sans progression (SSP médiane: inférieure à 15,8 mois), et la progression de la maladie ou le décès Le risque est significativement réduit de 37%.

CANDOR est une étude de phase III de développement randomisée réalisée dans le cadre d'une collaboration entre Johnson& Johnson et Amgen. La recherche a été parrainée par Amgen et cofinancée par Janssen Research and Development. L'étude a recruté 466 patients (dont 31 patients au Japon) avec des patients R / R MM qui avaient précédemment reçu 1 à 3 thérapies, et a évalué l'efficacité et l'innocuité du schéma KdD par rapport au schéma à deux médicaments (Kd) de Kyprolis et dexaméthasone Sex. Dans l'étude, le premier groupe (DKd, 312 patients) a reçu Kyprolis (56 mg / m2 deux fois par semaine) et dexaméthasone et Darzalex, et le deuxième groupe (groupe Kd, 154 patients) a reçu Kyprolis (2 fois par semaine). 56 mg / m2) et de la dexaméthasone. Tous les patients ont reçu un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse. Le critère d'évaluation principal de l'étude est la survie sans progression (SSP), et les critères d'évaluation secondaires comprennent le taux de réponse global (ORR), la maladie résiduelle minimale (MRD) et la survie globale (OS). La SSP est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès de toutes causes.

Les résultats de l'étude ont été annoncés lors de la réunion annuelle 2019 de l'American Society of Hematology (ASH). Les données ont montré qu'après un suivi médian de 16,9 mois et 16,3 mois dans le groupe DKd et le groupe Kd, respectivement, l'étude a atteint le critère d'évaluation principal de la SSP: la SSP médiane dans le groupe DKd n'a pas été atteinte, tandis que la médiane La SSP dans le groupe Kd était de 15,8 mois. Par rapport au groupe Kd, le risque de progression de la maladie ou de décès dans le groupe DKd a été significativement réduit de 37% (HR=0,630; IC à 95%: 0,464-0,854; p=0,0014). En plus d'atteindre le critère d'évaluation principal, la DKd a également montré une efficacité significative dans les principaux critères secondaires par rapport à Kd, notamment: ORR (84,3% vs 74,7%, p=0,0040), MRD négatif au 12e mois de traitement-taux de rémission complète (12,5 % vs 1,3%, augmentation de près de 10 fois, p< 0,0001),="" os="" (la="" médiane="" dans="" les="" deux="" groupes="" n'a="" pas="" atteint,="" hr="0,75;" ic="" à="" 95%:="" 0,49,="" 1,13;="" p="0,08)." dans="" l'étude,="" la="" sécurité="" du="" protocole="" dkd="" était="" cohérente="" avec="" la="" sécurité="" connue="" de="" darzalex="" et="" kd="" dans="" le="" protocole.="" par="" rapport="" au="" groupe="" kd,="" l'événement="" indésirable="" grave="" le="" plus="" fréquent="" dans="" le="" groupe="" dkd="" était="" la="" pneumonie="" (14%="" vs="" 9%).="" des="" événements="" indésirables="" mortels="" sont="" survenus="" chez="" 10%="" des="" patients="" dkd="" et="" 5%="" des="" patients="" kd.="" l'événement="" indésirable="" mortel="" le="" plus="" courant="" était="" l'infection="" (5%="" vs="">

Le myélome multiple (MM) est une malignité hématologique incurable caractérisée par des cycles répétés de rémission et de récidive. La maladie est une maladie extrêmement agressive qui affecte les cellules plasmatiques de la moelle osseuse. Ces plasmocytes affectés remplacent les cellules normales de la moelle osseuse. On estime qu'en 2020, 32 270 personnes seront diagnostiquées et 12 830 mourront de la maladie. Bien que certains patients atteints de MM ne présentent aucun symptôme, la plupart des patients sont diagnostiqués en raison de symptômes associés. Ces symptômes comprennent des fractures ou des douleurs, un faible nombre de globules rouges, de la fatigue, des taux élevés de calcium, des problèmes rénaux ou des infections.

La commercialisation de Kyprolis a été approuvée pour la première fois en juillet 2012. Le médicament est un inhibiteur irréversible du protéasome administré par voie intraveineuse. Le protéasome joue un rôle important dans la fonction et la croissance des cellules, dégradant les protéines endommagées ou qui ne sont plus nécessaires. Il a été démontré que Kyprolis bloque le protéasome, provoquant une accumulation excessive de protéines dans la cellule. Dans certaines cellules, Kyprolis peut provoquer la mort cellulaire, en particulier les cellules de myélome multiple, car ces cellules sont plus susceptibles de contenir des quantités plus élevées de protéines anormales.

En septembre 2010, Onyx Pharmaceuticals et Onyx Pharmaceuticals (désormais filiale d'Amgen) ont conclu un accord de licence pour obtenir les droits exclusifs de développement et de commercialisation de Kyprolis au Japon pour toutes les indications en oncologie. Au Japon, Kyprolis a été approuvé en juillet 2016.

La commercialisation de Darzalex a été approuvée pour la première fois en novembre 2015. Le médicament est le premier anticorps cytolytique médié par CD38 approuvé dans le monde. Il a une activité destructrice à large spectre et peut cibler le myélome multiple et plusieurs tumeurs solides. CD38, une enzyme extracellulaire transmembranaire hautement exprimée à la surface cellulaire, induit la mort rapide des cellules tumorales par le biais de divers mécanismes à médiation immunitaire, y compris la cytotoxicité dépendante complémentaire (CDC), la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et la phagocytose cellulaire (ADCP) et par apoptose (apoptose). En outre, Darzalex s'est également avéré capable de cibler les cellules immunosuppressives dans le microenvironnement tumoral pour présenter une activité immunomodulatrice.

À l'heure actuelle, Kyprolis et Darzalex sont devenus des thérapies de base importantes pour le traitement du myélome multiple (MM). Les résultats de l'étude CANDOR fournissent des preuves solides que le régime DKd a une rémission profonde et durable chez les patients atteints d'une maladie récurrente. L'association de deux puissants médicaments ciblés, Kypropris (inhibiteur du protéasome) et Darzalex (anticorps monoclonal anti-CD38), représente une nouvelle méthode très prometteuse pour le traitement des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire.