Une nouvelle classe de médicament hypoglycémique iméglimine: un mécanisme unique offre un potentiel illimité, sera lancée en 2021

Poxel SA est une société biopharmaceutique basée à Lyon, en France, dédiée au développement de thérapies innovantes pour le traitement des maladies métaboliques, y compris le diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Récemment, la société a annoncé les résultats de deux études de phase 3 (TIMES 2, TIMES 3) du nouveau médicament hypoglycémiant oral iméglimine dans le traitement du diabète de type 2 lors de la 56e réunion annuelle de l'Association européenne pour l'étude du diabète (EASD). Les résultats ont montré que l'iméglimine atteignait les principaux critères d'évaluation et objectifs, et montrait une bonne sécurité et une bonne tolérance.

L'Imeglimin est un médicament de premier ordre doté d'un nouveau mécanisme d'action (MOA) ciblant la bioénergie mitochondriale, qui peut améliorer les troubles de la sécrétion d'insuline et la sensibilité à l'insuline, deux facteurs clés menant au diabète de type 2. Imeglimin a un double mécanisme d'action unique et a le potentiel de traiter le diabète de type 2 à toutes les étapes du modèle de traitement actuel. Il peut être utilisé en monothérapie ou en complément d'autres thérapies hypoglycémiques.

En août de cette année, le partenaire de Poxel GG, Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma) a soumis une demande de nouveau médicament imeglimin (NDA) au Japon, dont la commercialisation devrait être approuvée en 2021. La demande est basée sur des données du projet de développement clinique de phase III TIMES. Le projet comprend 3 études clés de phase III (TIMES1, TIMES2, TIMES3), impliquant plus de 1 100 patients au Japon. Dans ces études, la dose d'iméglimine est de 1000 mg, par voie orale deux fois par jour. Les résultats de l'étude ont confirmé l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de l'iméglimine en monothérapie, associée aux hypoglycémiants oraux commercialisés ou aux préparations d'insuline, pour traiter les patients diabétiques de type 2 japonais.

structure chimique de l'iméglimine (source de l'image: Wikipedia)

—— EtudeTIMES 2: Il s'agit d'une étude de phase 3 ouverte de 52 semaines en groupes parallèles qui a recruté 714 patients japonais atteints de diabète de type 2 pour évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme de l'iméglimine. Dans cette étude, l'iméglimine était administrée par voie orale (1000 mg, deux fois par jour) en monothérapie ou en association avec des médicaments hypoglycémiants existants, y compris un inhibiteur de la DPP-4, un inhibiteur du SGLT2 et un médicament A biguanide, un sulfamide hypoglycémiant, un glinide médicament, un inhibiteur de l'α-glucosidase, un médicament thiazolidine et un agoniste du récepteur GLP1 par injection.

La réunion de l'EASD a rapporté des données détaillées sur le groupe de traitement combiné de l'iméglimine et d'autres médicaments hypoglycémiants oraux. Les résultats ont montré qu'à la fin des 52 semaines de traitement, les modifications de l'HbA1c dans chaque groupe de traitement d'association par rapport à la valeur initiale étaient: inhibiteur de la DPP-4 (-0,92%), thiazolidinedione (-0,88%), inhibiteurs de l'enzyme α-glucoside (- 0,85%), gliclades (-0,70%), metformine (un biguanide, -0,67%), inhibiteurs du SGLT2 (-0,57%), sulfonylurée (-0,56%). En monothérapie avec l'iméglimine, la variation par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de (-0,46%). Étant donné que les inhibiteurs de la DPP-4 occupent une position de leader sur le marché japonais et qu'environ 80% des patients atteints de diabète de type 2 reçoivent ce type de traitement médicamenteux, l'efficacité remarquable observée dans l'application combinée des inhibiteurs de l'iméglimine et de la DPP-4 est très frappant.

Les résultats de l'étude renforcent encore les caractéristiques différenciées de l'iméglimine, montrant que l'iméglimine a un double mécanisme d'augmentation de la sécrétion d'insuline et d'amélioration de la sensibilité à l'insuline, et montre une efficacité accrue lorsqu'elle est associée à des médicaments aux mécanismes d'action complémentaires. Dans cette étude, l'iméglimine a montré une bonne tolérance à l'innocuité et était cohérente avec les études précédentes.

—— Étude TEMPS 3: Il s'agit d'une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, de 16 semaines, avec une période d'expansion ouverte de 36 semaines. L'étude a inclus un total de 215 patients japonais atteints de diabète de type 2 qui ont reçu une insulinothérapie avec des taux de sucre dans le sang mal contrôlés, et a évalué l'efficacité et la sécurité de l'iméglimine associée à l'insuline. Le critère d'évaluation principal de l'étude était le changement par rapport à la valeur initiale de l'hémoglobine glycosylée A1c (HbA1c) à la 16e semaine de traitement.

Les résultats ont montré que dans la phase randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo, l'iméglimine associée à une insulinothérapie a montré un effet hypoglycémiant significatif: à la 16e semaine de traitement, par rapport au groupe placebo + insulinothérapie, HbA1c dans l'iméglimine + groupe insulinothérapie était significativement inférieur à la valeur initiale (le taux d'HbA1c ajusté au placebo a une variation moyenne de -0,60% par rapport à la valeur initiale), et les données présentent une différence statistiquement significative (p< 0,0001),="" atteignant="" la="" valeur="" primaire="" point="" final="" de="">

Au cours de la période d'expansion en ouvert, 208 patients ayant terminé la période de 16 semaines en double aveugle ont reçu de l'iméglimine par voie orale (1000 mg, deux fois par jour) et une insulinothérapie pendant 36 semaines. À la fin de la période d'expansion en ouvert, la diminution observée de l'HbA1c était: (1) Patients ayant reçu de l'iméglimine et de l'insuline pendant 52 semaines (iméglimine + insulinothérapie pendant 16 semaines, iméglimine +) insulinothérapie pendant 36 semaines) est passée de la valeur initiale à -0,64%; (2) Pour les patients ayant reçu de l'iméglimine et de l'insuline au cours des 36 dernières semaines (placebo + insuline pendant 16 semaines, iméglimine + insuline pendant 36 semaines), le changement par rapport à la valeur initiale était de -0,54%.

Dans l'ensemble, on a observé que l'iméglimine avait une sécurité et une tolérabilité favorables pendant 52 semaines. Au cours des 16 premières semaines de traitement en double aveugle contrôlé par placebo, l'incidence des événements indésirables (TEAE) pendant le traitement était similaire à celle du groupe placebo. Au cours de la période d'extension de 36 semaines, l'innocuité et la tolérabilité étaient cohérentes avec la première partie de l'essai. Aucun événement d'hypoglycémie grave n'est survenu et la plupart des événements d'hypoglycémie signalés étaient bénins.

Imeglimin appartient à une nouvelle classe de préparations chimiques orales appelées Glimins. C'est le premier produit candidat de cette classe de médicaments à entrer en développement clinique. Il a un mécanisme d'action unique, cible les bioénergies mitochondriales et est le seul qui peut simultanément cibler un médicament hypoglycémiant oral qui fonctionne dans les trois organes clés (foie, muscle et pancréas) pour l'homéostasie du glucose.

Il a été prouvé que l'Imeglimin réduit la glycémie en augmentant la sécrétion d'insuline, en améliorant la sensibilité à l'insuline et en inhibant la gluconéogenèse. Ce mécanisme d'action a également le potentiel de prévenir le dysfonctionnement endothélial et le dysfonctionnement diastolique, et a un effet protecteur sur les anomalies microvasculaires et macrovasculaires causées par le diabète. De plus, l'iméglimine a également un effet protecteur potentiel sur la survie et la fonction des cellules β.

Ce mécanisme d'action unique confère à l'iméglimine un potentiel illimité pour traiter le diabète de type 2 à presque tous les stades du modèle de traitement hypoglycémique actuel, y compris en monothérapie ou en traitement d'appoint à d'autres médicaments hypoglycémiants.

Poxel et Sumitomo Pharmaceuticals ont établi un partenariat stratégique en octobre 2017 pour développer et commercialiser l'iméglimine pour le traitement du diabète de type 2 au Japon, en Chine, en Corée du Sud et dans 9 autres pays d'Asie du Sud-Est et d'Asie de l'Est. En février 2018, Roivant Sciences et Poxel ont signé un accord de 650 millions de dollars pour développer et commercialiser l'iméglimin sur les marchés en dehors des pays et régions susmentionnés, y compris les États-Unis et l'Union européenne. Actuellement, Metavant Sciences et Poxel, sociétés sous Roivant Sciences, envisagent de réaliser des projets cliniques de phase III aux États-Unis et dans l'Union européenne.