2 - [[2-éthoxy-4- (4-hydroxy-1-pipéridinyl) phényl] amino] -5,11-dihydro-5,11-diméthyl-6H-pyrimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazépine-6-one CAS 1234480-50-2

Description du produit

Nom du produit: 2 - [[2-éthoxy-4- (4-hydroxy-1-pipéridinyl) phényl] amino] -5,11-dihydro-5,11-diméthyl-6H-pyrimido [4,5-b] [ 1,4] benzodiazépine-6-one NO CAS: 1234480-50-2

Synonymes:

XMD 8-92 (base libre);

6H-Pyrimido [4,5-b] [1,4] benzodiazépine-6-one, 2 - [[2-éthoxy-4- (4-hydroxy-1-pipéridinyl) phényl] amino] -5,11-dihydro -5,11-diméthyl-;

Ampli chimique GG; Propriétés physiques

Aspect: poudre blanche à blanc cassé

Dosage: ≥98,0%

Densité: 1,3 g / cm3

Point d'ébullition: 741,8 ℃ à 760 mmHg

Point d'éclair: 402,4 ℃

In vitro

XMD8-92 présente la plus grande affinité envers BMK1 avec une constante de dissociation mesurée (Kd) de 80 nM, tandis que DCAMKL2, TNK1 et PLK4 présentent des Kd de 190, 890 et 600 nM, respectivement. XMD8-92 est profilé contre toutes les kinases détectables dans les lysats de cellules HeLa en utilisant la méthode KiNativ et s'avère être environ 10 fois plus sélectif pour BMK1 avec une IC50 de 1,5 μM que les cibles hors cible les plus puissantes, TNK1 (IC50=10 μM ) et ACK1 (alias TNK2, IC50=18 μM). D'autres hors cibles faibles comprennent le domaine kinase 2 de RSK1 et RSK2, PIK4A et PIK4B et FAK. Notamment, MEK5 n'est pas significativement inhibée par XMD8-92 jusqu'à 50 μM [1]. XMD8-92 montre une sélectivité élevée vis-à-vis de BMK1 dans un test de liaison de compétition in vitro au site ATP contre 402 kinases ainsi que dans la méthode KiNativ contre toutes les kinases détectables dans les lysats de cellules HeLa. XMD8-92 bloque l'activation induite par l'EGF de BMK1 avec une CI50 de 240 nM et, avec une concentration aussi élevée que 5 μM, XMD8-92 n'a aucun effet inhibiteur sur l'activation d'ERK1 / 2 par l'EGF [2].

In Vivo

XMD8-92 inhibe de manière significative la croissance tumorale in vivo de 95%. La pharmacocinétique de XMD8-92 est évaluée chez des rats Sprague-Dawley ayant reçu une dose intraveineuse ou orale unique. XMD8-92 se révèle avoir une clairance de demi-vie de 2,0 heures de 26 ml / min / kg. Le XMD8-92 a une distribution tissulaire modérée avec un volume de distribution calculé de 3,4 L / kg. XMD8-92 a une biodisponibilité orale élevée avec 69% de la dose absorbée. Après une dose orale unique de 2 mg / kg, des concentrations plasmatiques maximales d'environ 500 nM sont observées en 30 minutes, avec 34 nM restants 8 heures après la dose. Dans les expériences de tolérabilité, des concentrations plasmatiques élevées de médicament (environ 10 μM après un dosage IP de 50 mg / kg) sont maintenues tout au long des 14 jours. Le XMD8-92 semble être bien toléré et les souris semblaient en bonne santé sans signe de détresse. Aucune instabilité vasculaire n'est observée chez les souris traitées au XMD8-92 [1]. Le traitement par XMD8-92 chez les souris immunocompétentes et immunodéficientes a bloqué la croissance des tumeurs des xénogreffes pulmonaires et cervicales, respectivement, de 95%. Cet effet antitumoral remarquable de XMD8-92 dans les modèles de tumeurs de xénogreffe pulmonaire et cervicale est dû à la capacité de XMD8-92 à inhiber la prolifération des cellules tumorales par le biais de la protéine p21 induite par suppression de la LMP et par le blocage de la contribution de BMK1 dans l'angiogenèse associée à la tumeur . En outre, le knockout BMK1 (KO) chez la souris entraîne une élimination complète et irréversible de la protéine BMK1, tandis que le traitement XMD8-92 chez la souris supprime uniquement l'activité de BMK1, qui est réversible. Deuxièmement, l'instabilité vasculaire observée chez les souris BMK1 KO peut être due à l'absence du domaine non kinase C-terminal de BMK1, qui est toujours présent pendant le traitement XMD8-92 des animaux [2].

Essai de kinase

Le profilage KiNativ de XMD8-92 est effectué avec un ATP et un ADP acylphosphate-desthiobiotine avec les modifications suivantes. Les lysats de cellules HeLa (5 mg / ml de protéines totales) sont incubés en présence de XMD8-92 à 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0,8 μM et 0 μM pendant 15 minutes avant l'ajout de la sonde acylphosphate ATP ou ADP ( 5 μM de concentration finale de la sonde). Toutes les réactions sont effectuées en double. Les réactions de la sonde se sont déroulées pendant 10 minutes et la réaction s'est arrêtée par l'addition d'urée et traitée pour l'analyse par SEP. Les échantillons sont analysés par LC-MS / MS sur un spectromètre de masse à piège à ions linéaire en utilisant une «liste cible» segmentée dans le temps conçue pour collecter les spectres MS / MS de tous les conjugués peptide-sonde kinase qui peuvent être détectés dans les lysats de cellules HeLa. Cette liste cible est générée et validée par une analyse approfondie préalable des lysats HeLa. Jusqu'à quatre ions fragments caractéristiques pour chaque conjugué peptide-sonde kinase sont utilisés pour extraire les signaux de chaque kinase, et une comparaison des inhibiteurs traités pour contrôler les lysats (non traités) permet de déterminer avec précision le% d'inhibition à chaque point. Un manuscrit décrivant les détails de cette approche de spectrométrie de masse ciblée est en préparation [1].

Administrateur d'animaux

Souris [1] 5 × 105 cellules HeLa sont remises en suspension dans du DMEM et injectées par voie sous-cutanée dans le flanc droit de souris Nod / Scid âgées de 6 semaines (jour 0). Le deuxième jour (jour 1) après l'injection de cellules tumorales, les souris sont randomisées en 2 groupes (6 animaux, XMD8-92, 1-28 jours et 18 animaux, contrôle). Le groupe XMD8-92 (1-28 jours) est traité avec XMD8-92 à la dose de 50 mg / kg deux fois par jour par voie intrapéritonéale. Le groupe témoin reçoit des injections quotidiennes de la solution de support comme témoin. Le jour 7, le groupe témoin est randomisé en 2 groupes (6 animaux, XMD8-92, 7-28 jours et 12 animaux, contrôle). Et le jour 14, le groupe témoin restant est randomisé en 2 groupes (6 animaux, XMD8-92, 14-28 jours et 6 animaux, contrôle). Le traitement par XMD8-92 dans les groupes XMD8-92 (7-28 jours) et XMD8-92 (14-28 jours) est initié respectivement le 7e jour et le 14e jour. La taille de la tumeur est mesurée à l'aide d'un pied à coulisse et le volume de la tumeur est déterminé [1].

Références:

[1]. Yang Q et al. L'inhibition pharmacologique de BMK1 supprime la croissance tumorale grâce à la protéine de leucémie promyélocytaire.Cancer Cell. 14 sept. 2010; 18 (3): 258-67.

[2]. Yang Q et al. Cibler la voie kinase BMK1 MAP dans le traitement du cancer. Clin Cancer Res. 1 juin 2011; 17 (11): 3527-32.

[3]. Umapathy G et al. La kinase ALK stimule la kinase ERK5 pour favoriser l'expression de l'oncogène MYCN dans le neuroblastome. Sci Signal. 28 octobre 2014; 7 (349): ra102.

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• Une paire de: 2- [2-méthoxy - 4 - [4 - (4 - méthylpipérazine - 1 - yl) pipéridine - 1 - carbonyl] anilino] - 5, 1 1 - diméthylpyrimido [4, 5-b] [1, 4] benzodiazépine-6-one CAS 1 23 4 4 80-8 4 - 2
• Un article: Sitaxsentan Sodium CAS 210421-74-2